如何做一份好的藥品研發(fā)分析調(diào)研報告

郭夢玲，曹 衛(wèi)，周文亮

(南京海融醫(yī)藥科技股份有限公司，江蘇 南京 211100)

1 分析調(diào)研報告的意義

“凡是預(yù)則立，不預(yù)則廢”。在做一件事之前，做好準(zhǔn)備，會起到事半功倍的效果，工作開展過程中思路會更加清晰。

2 分析調(diào)研報告的內(nèi)容

結(jié)合個人經(jīng)歷認(rèn)為，分析調(diào)研的內(nèi)容包括以下內(nèi)容：藥物基本信息、物理化學(xué)性質(zhì)、登記注冊信息、藥物分類、對照品、參比制劑信息、歐美日審評報告、各國藥典標(biāo)準(zhǔn)、色譜柱和其他相關(guān)專利文獻(xiàn)。

2.1 藥物基本信息與物理化學(xué)性質(zhì)[1-2]

項目開展前，通過查詢各國藥典、審評報告、藥物相關(guān)網(wǎng)站等，可以了解藥物的分子式、分子量、結(jié)構(gòu)式、溶解性、滲透性、pKa、logP、熔點、比旋度等，有助于排查分析過程中的出現(xiàn)的問題，為方法的建立降低風(fēng)險。比如，酯類都難溶于水，在有酸或有堿存在的條件下，酯能發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的酸或醇。維生素D類化合物對光不穩(wěn)定等等。了解藥物的溶解性、滲透性和pKa常數(shù)，可為制劑溶出提供理論依據(jù)。

大家可通過Chemical BooK、DrugFuture、PubChem、藥智數(shù)據(jù)等網(wǎng)站查詢所需信息，并對有用信息進(jìn)行歸納，總結(jié)。

2.2 藥物登記注冊信息與藥物分類

查詢藥物登記信息，有助于全面了解此項目的登記注冊情況， 競爭單位有哪些，在研發(fā)過程中充分發(fā)揮自己的優(yōu)勢，做到知己知彼，百戰(zhàn)不殆，加快藥物研發(fā)速度。另一方面也有助于選擇可靠的原料藥廠家，保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定，為制劑的研發(fā)保駕護(hù)航，一個與制劑共同審評審批成功的原料藥比未進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評的原料藥，風(fēng)險要小很多。

了解藥物分類，可供制劑同事了解其溶解性和滲透性，對于制劑是否能夠豁免BE提供理論依據(jù)。

查詢此類信息可登陸國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的原輔包登記信息公示模塊和藥智數(shù)據(jù)進(jìn)行查詢。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)

所謂標(biāo)準(zhǔn)對照物質(zhì)，是控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，用來檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具，是測量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)。在藥品檢驗中，它是確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的對照，是控制藥品質(zhì)量必不可少的工具。

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)查詢可登陸國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)、EDQM、英國藥典官網(wǎng)、USP PF Online、LGC各大官網(wǎng)。

若在研物質(zhì)無法定對照品，大家可到Sigma、TRC、TCI、阿拉丁、百靈威等國內(nèi)認(rèn)可度比較高的試劑網(wǎng)站購買，進(jìn)行自行標(biāo)定后使用。

對照品查詢后以列表的方式進(jìn)行統(tǒng)計，便于后續(xù)開展采購，示例如表1。

表1 對照品信息列表

2.4 參比制劑

參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，如原研藥品或國際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定性、療效確切的藥品。

參比制劑首選國內(nèi)上市的原研藥品。若原研藥品未在國內(nèi)上市或有證據(jù)證明原研藥品不符合參比制劑條件，也可以選擇在國內(nèi)上市國際公認(rèn)的同種藥物作為參比制劑，其產(chǎn)品應(yīng)與被列為參比制劑國家的上市藥品一致。若原研藥品和國際公認(rèn)的同種藥物均未在國內(nèi)上市，可選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。

購買參比制劑便于與自研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜進(jìn)行對比、確定自研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度。

購買參比制劑前可登錄FDA官網(wǎng)、藥智數(shù)據(jù)等網(wǎng)站進(jìn)行查詢統(tǒng)計。

2.5 色譜柱

色譜柱在雜質(zhì)的分離過程中占據(jù)著核心地位，查詢各國藥典中的色譜柱，有助于進(jìn)行方法重現(xiàn)對比，判斷藥典方法是否適用于自研品種，為公司自行進(jìn)行方法開發(fā)提供切實依據(jù)。

藥典色譜柱可至EDQM和USP PF Online官網(wǎng)進(jìn)行查詢，列表統(tǒng)計出色譜柱的具體型號、規(guī)格、單價，便于日后采購，不至于因倉促上馬而顧此失彼，做無用功。

2.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、規(guī)格、質(zhì)量、檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定。項目開展前期調(diào)研各國質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對標(biāo)準(zhǔn)中的方法、雜質(zhì)、限度進(jìn)行對比，便于考察方法是否適用于自研產(chǎn)品，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供依據(jù)。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的查詢可至DrugFuture和USP PF Online進(jìn)行下載，對于國外藥典標(biāo)準(zhǔn)，建議前期花費一些時間進(jìn)行翻譯，對翻譯后的方法、雜質(zhì)、限度列表對比，后期查詢時會一目了然，節(jié)約大量查找的時間。示例如表2～表4。

表2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-方法對比

表3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-雜質(zhì)對比

表4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-限度對比

2.7 穩(wěn)定性與包裝

對于穩(wěn)定性與包裝的信息，可至FDA、EMA、PMDA官網(wǎng)上分別查詢chemical reviews、scientific discussion、IF文件與說明書，摘錄對將來工作有指導(dǎo)意義的內(nèi)容。

2.8 風(fēng)險評估

結(jié)合上述查詢到的信息與經(jīng)驗綜合評估項目可能遇到的風(fēng)險因素，包括技術(shù)、管理、設(shè)備等方面，列出對項目推進(jìn)可能產(chǎn)生影響的環(huán)節(jié)，并提出應(yīng)對措施。

比如，本品為極低量制劑，方法開發(fā)過程中將面臨輔料干擾大，樣品提取困難，易降解、樣品析出、需大進(jìn)樣器等問題。需建立可靠、耐受、重現(xiàn)性好的分析方法，同時配備更高規(guī)格的儀器設(shè)備。

本項目為復(fù)方制劑，其中酯類API遇堿易降解，骨化醇類API含量極低且遇光易降解，將面臨稀釋劑的選擇、2API的相互影響、大量輔料對2API的影響、有關(guān)物質(zhì)的提取與檢測方法開發(fā)困難、方法開發(fā)驗證過程中設(shè)備要求較高等等。

3 分析調(diào)研報告模板

充分的分析調(diào)研，如果零零散散，后續(xù)查找過程中一樣會花費大量時間，若放在一個文檔中，建立封面、目錄、頁眉、頁腳等內(nèi)容，查找起來會一目了然，清晰明了，將起到事半功倍的效果。

4 結(jié)束語

在開展工作之前，如進(jìn)行了上述系統(tǒng)的調(diào)研工作，就能對項目有一個較為全面清晰的了解，能夠準(zhǔn)確找到工作的重點，并能根據(jù)這些調(diào)研信息制定一個系統(tǒng)的研究計劃，避免因為倉促上馬而導(dǎo)致顧此失彼。