老年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并感染與Th1/Th2細(xì)胞因子譜的關(guān)系

羅偉 張壯苗 鄧?yán)枥?張巖 羊章禮

(三亞市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，海南 三亞 572000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，主要特征為機(jī)體免疫耐受紊亂，可引起多組織器官系統(tǒng)損害。目前，SLE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑抑制機(jī)體的免疫功能，具有一定的治療效果，但其長期應(yīng)用會引起機(jī)體免疫力下降，增加感染風(fēng)險〔1〕。高齡患者身體各項(xiàng)功能均有所減退，且多合并多種基礎(chǔ)疾病，抗感染的能力減弱，大大增加了感染風(fēng)險〔2〕。研究顯示〔3〕，感染是SLE患者治療過程中最常見的并發(fā)癥之一，也是影響SLE患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，早期診斷可降低疾病的復(fù)發(fā)率和死亡率。輔助T細(xì)胞(Th)通常為表達(dá)CD4的T細(xì)胞，包括Th1、Th2、Th17等，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)〔4〕。研究顯示〔5〕，Th1/Th2反應(yīng)失衡是SLE發(fā)病的主要因素，但其與老年SLE患者合并感染的發(fā)生尚不清楚。本研究分析老年SLE患者合并感染與Th1/Th2相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年6月至2019年7月三亞市人民醫(yī)院57例老年SLE感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)中SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，年齡≥60歲；均獲得患者及家屬知情同意，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾??；合并惡性腫瘤者；合并血液系統(tǒng)疾病者；合并人免疫缺陷病毒感染者。根據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果〔7〕，分為SLE感染組30例和SLE非感染組27例。SLE感染組男5例，女25例；年齡60～80歲，平均(69.38±3.57)歲；病程1～20年，平均(12.79±3.71)年。SLE非感染組男4例，女23例；年齡60～80歲，平均(68.57±3.62)歲；病程1～20年，平均(11.35±3.16)年。60例同期健康體檢者為對照組，男11例，女49例；年齡60～85歲，平均(69.84±4.12)歲。3組年齡、性別構(gòu)成無顯著差異(P>0.05)。SLE感染組和SLE非感染組病程和SLE疾病活動評分(SLEDAI)無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料

1.2外周血標(biāo)本采集 記錄所有納入研究對象入院時的性別、年齡，采用SLEDAI評估SLE患者的病情發(fā)展。入院第2天清晨，采集所有納入研究對象的靜脈血，送往廣州金域檢驗(yàn)中心檢測血白細(xì)胞介素(IL)-2、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6、IL-10、IL-4水平。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件，滿足正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗(yàn)；采用單因素方差分析比較多組間差異性，若組間比較有差異，采用SNK-q比較兩組間差異；采用Pearson相關(guān)性分析細(xì)胞因子與老年SLE患者感染之間的相關(guān)性；受試者工作特征(ROC)分析細(xì)胞因子對感染的診斷價值，聯(lián)合診斷時，先采用Logistic回歸建模，再進(jìn)行ROC分析。

2 結(jié) 果

2.1各組外周血Th1、Th2分泌細(xì)胞因子水平 SLE非感染組血IL-2和TNF-α水平明顯低于對照組(P<0.05)；SLE感染組血IL-2水平明顯低于對照組(P<0.05)，TNF-α水平明顯高于對照組(P<0.05)；SLE感染組血TNF-α水平明顯高于SLE非感染組(P<0.05)。SLE非感染組血IL-6、IL-10和IL-4水平明顯高于對照組(P<0.05)，IFN-γ/IL-4水平明顯低于對照組(P<0.05)；SLE感染組血IL-6和IL-10水平明顯高于對照組(P<0.05)；SLE感染組血IL-6、IL-10和IFN-γ/IL-4明顯高于SLE非感染組(P<0.05)，IL-4水平明顯低于SLE非感染組(P<0.05)，見表2。

表2 各組外周血Th1、Th2分泌細(xì)胞因子水平

2.2老年SLE患者外周血Th1/Th2細(xì)胞因子與感染的相關(guān)性 采用變量賦值，未感染=0，感染=1。老年SLE患者血TNF-α、IL-6、IL-10和IFN-γ/IL-4水平與感染呈明顯的正相關(guān)關(guān)系(均P<0.05)，血IL-4與感染呈明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，見表3。

表3 老年SLE患者外周血Th1/Th2與感染的相關(guān)性

2.3外周血Th1/Th2細(xì)胞因子對老年SLE患者感染的診斷價值 采用變量賦值，未感染=0，感染=1。血TNF-α、IL-6、IL-10、IL-4和IFN-γ/IL-4及聯(lián)合檢測診斷老年SLE患者感染的曲線下面積(AUC)見圖1和表4。

圖1 外周血Th1/Th2細(xì)胞因子診斷老年SLE患者感染的ROC曲線

表4 外周血Th1/Th2細(xì)胞因子診斷老年SLE患者感染ROC

3 討 論

SLE是由多種因素引起的免疫功能紊亂，B細(xì)胞過度增生產(chǎn)生大量的抗體，可以與體內(nèi)的自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積于機(jī)體的各組織臟器，引起多系統(tǒng)損害〔8〕。老年SLE患者身體各項(xiàng)功能均發(fā)生了一系列退行性變化，且長期應(yīng)用激素治療，免疫功能下降，抗感染能力下降，增加了感染的風(fēng)險〔9〕。研究顯示〔10〕，Th1和Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子比例失衡在SLE的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但其與老年SLE患者合并感染之間的關(guān)系尚不清楚。Th細(xì)胞包括Th1、Th2、Th17等，其中Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF等細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng)。研究顯示〔11〕，Th1和Th2亞群都能促進(jìn)免疫病理，過度Th1的反應(yīng)會導(dǎo)致組織損傷，而過度的Th2反應(yīng)會導(dǎo)致超敏反應(yīng)。

IL-2可調(diào)控白細(xì)胞的細(xì)胞活性，誘導(dǎo)多種殺傷細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。IL-4是典型的Th2細(xì)胞因子，可以促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)SLE的發(fā)生發(fā)展，還可以抑制巨噬細(xì)胞的激活，抑制IL-1、TNF-α等的分泌，發(fā)揮其抗炎作用，提示IL-4在SLE的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，可以促進(jìn)自身抗體的生成，抑制TNF-α等炎性因子的分泌。IL-10可調(diào)節(jié)B細(xì)胞的生長和分化，促進(jìn)自身抗體的分泌，還可以抑制TNF-α的分泌，發(fā)揮其抗炎作用，其水平與SLE的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。IL-6可激活B細(xì)胞，誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，還可以影響自身免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，參與SLE的發(fā)生發(fā)展。宮澤琨等〔12〕的研究顯示，SLE患者的血清IL-2水平下降，IL-4、IL-6和IL-10水平均有所升高，本研究結(jié)果與其基本一致，提示Th1/Th2分泌的細(xì)胞因子比例失衡在SLE的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。IFN-γ是Th1亞型的標(biāo)志性細(xì)胞因子，臨床常采用IFN-γ/IL-4反映機(jī)體Th1/Th2亞群的比例。本研究提示Th2介導(dǎo)的免疫病理在SLE非感染患者中占優(yōu)勢。研究顯示〔13〕，不同疾病活動度患者Th1/Th2細(xì)胞因子失衡的方向不同，提示臨床可通過分析患者Th1/Th2細(xì)胞因子水平，評估患者的疾病發(fā)展。

IL-6和TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，在機(jī)體感染時，其水平顯著升高，可誘導(dǎo)急性全身炎癥反應(yīng)，引起機(jī)體各組織器官損傷。IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，在機(jī)體感染時，IL-10水平明顯升高，發(fā)揮其抗炎作用。湯昔康等〔14〕研究顯示，在感染性疾病中，血IL-6和TNF-α水平明顯升高，本研究結(jié)果與其基本一致，可能是在SLE感染患者中，血IL-6和TNF-α水平明顯升高，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，而血IL-10也出現(xiàn)了代償性增加。Zhang等〔15〕的研究顯示，Th1具有潛在致炎作用，而Th2細(xì)胞具有抗炎作用，提示SLE感染患者體內(nèi)Th1占優(yōu)勢，其誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)可加重組織損傷。本研究提示臨床可通過監(jiān)測患者血TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ/IL-4和IL-4水平，評估感染的發(fā)生。本研究中，血TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ/IL-4和IL-4水平均對老年SLE患者感染的發(fā)生具有一定的診斷價值，其中TNF-α的診斷價值最高，聯(lián)合檢測對感染的診斷價值明顯高于其他指標(biāo)單獨(dú)診斷，提示臨床可優(yōu)先選擇TNF-α水平診斷老年SLE患者感染的發(fā)生，在條件允許時可聯(lián)合檢測其他細(xì)胞因子水平，提高檢出率。