丁苯酞氯化鈉注射液對進展性腦卒中患者微栓子清除機制的影響

張雪海 周少瓏 孫鵬 林道冠 林雅明

(三亞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 三亞 572000)

進展性腦卒中作為腦卒中的一種，其具有較高的致死率和致殘率，對患者及家屬的生活造成了較大的影響。對于進展性腦卒中的治療，臨床比較推薦在疾病發(fā)生的4.5 h內(nèi)實施靜脈溶栓治療，但是由于溶栓適應證及治療時間窗的限制，很多患者在就診時已經(jīng)錯過了最佳溶栓時間，因此針對此類患者臨床則需要選擇有效的非溶栓治療方法。丁苯酞是由中國自主研發(fā)的一類化學合成新藥，其在2007～2009年進行了嚴謹?shù)呐R床實驗〔1〕，以隨機雙盲雙模擬Ⅲ期臨床研究，研究〔2〕證實其對于腦卒中具有較好的治療效果，安全性好，且本藥物在進展性腦卒中的應用效果較好，但是其治療機制尚不清晰。本文主要對丁苯酞治療腦卒中的作用機制進行探討并觀察其臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為單中心隨機對照前瞻性研究，選2018年5月至2019年4月三亞市人民醫(yī)院收治的110例進展性腦卒中患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為丁苯酞組(60例)和對照組(50例)。丁苯酞組男32例，女28例，年齡45～68歲，平均(56.5±0.3)歲，合并高脂血癥22 例,糖尿病15 例,高血壓33 例；對照組男22例，女28例，年齡45～69歲，平均(57.1±0.8)歲，合并高脂血癥20例,糖尿病13例,高血壓17例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入和排除標準 入選標準：①發(fā)病時間<24 h且為首次發(fā)病者；②均符合中華醫(yī)學會急性腦卒中診斷標準〔3〕；③經(jīng)頭顱CT 或 磁共振成像(MRI)檢查確診有明確梗死部位；④未進行溶栓治療；⑤發(fā)病在48～72 h內(nèi)意識水平、上下肢活動、眼球運動連續(xù)Scandinavian腦卒中量表(SSS)評分改變>2分或語言評分改變>3分的患者；⑥在研究開始前，患者本人或其法定代理人已簽署了《知情同意書》。

排除標準：①年齡<18歲或>80歲；②近1 w內(nèi)使用抗凝藥物治療者；③近1個月內(nèi)有外傷或手術(shù)者；④無良好的超聲通透窗口，不能顯示清晰的血流頻譜；⑤病情進展后頭顱CT復查為梗死后出血；⑥既往有心臟病史(心房纖顫，心房黏液瘤，卵圓孔未閉等)；⑦不能配合檢查；⑧存在心功能障礙、外周血液疾病、具有出血傾向及其他全身性疾病的患者；⑨經(jīng)CT/MRI可見蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦出血；⑩患有惡性腫瘤及正在接受抗癌治療等患者；存在恩必普過敏史的患者；哺乳期或者妊娠期患者及計劃妊娠的患者；在入組之前的3個月參與過其他干預性臨床研究，或者正在參與干預性臨床研究。

1.3方法 丁苯酞組給予基礎治療+丁苯酞注射液治療，對照組給予基礎治療。兩組入院后均給予抗血小板聚集(阿司匹林腸溶片300 mg,口服,1次/d)，他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)斑(阿托伐他汀鈣片20 mg,口服,1次/d)，控制血壓在目標水平(氨氯地平5 mg,口服,1次/d或硝苯地平控釋片30 mg,口服,1次/d)、控制血糖(胰島素注射劑，根據(jù)血糖調(diào)節(jié)用量)。在此基礎上，丁苯酞組給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格:100 ml：25 mg)100 ml,靜滴,2次/d,共14 d)；對照組給予0.9%氯化鈉注射液100 ml,靜滴,Bid,共14 d。

1.4療效觀察 (1)觀察丁苯酞對進展性腦卒中患者微栓子清除機制的影響，首先應用經(jīng)顱多普勒(TCD)檢測各組患者治療前后腦灌注水平，監(jiān)測其微栓子個數(shù)及微栓子陽性率。同時抽取各組患者治療前后肘靜脈血，應用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)比較各組治療前后血清組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)表達水平。(2)觀察丁苯酞對進展性腦卒中的療效及安全性。在治療90 d后隨訪患者生存情況及腦卒中再發(fā)情況。比較兩組遠期療效。比較兩組治療14 d中出現(xiàn)的不良反應，包括消化系統(tǒng)異常，腎功能異常，肝功能異常，血液系統(tǒng)異常，精神系統(tǒng)異常，皮膚瘙癢，皮疹等。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0軟件進行t和χ2檢驗，對于不符合χ2檢驗條件的行精確概率法檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組微栓子個數(shù)陽性率對比 治療前，丁苯酞組的平均微栓子個數(shù)為12個，微栓子陽性率為83.33%(10/12)，對照組的平均微栓子個數(shù)為11個，微栓子陽性率為72.72%(8/11)，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，丁苯酞組的平均微栓子個數(shù)為4個，微栓子陽性率為25.0%(1/4)，對照組的平均微栓子個數(shù)為6個，微栓子陽性率為50.0%(3/6)，組間差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2兩組血清tPA、PAI水平對比 治療前，兩組血清tPA、PAI水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組tPA均上升，且以丁苯酞組上升更為明顯，兩組PAI均顯著下降，且以丁苯酞組下降更為明顯，組間差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清tPA、PAI水平對比

2.3兩組腦血流灌注指標對比 治療前，兩組腦血流指標水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后，兩組CBF和CBV水平明顯提升，但丁苯酞組水平提升更加明顯，組間差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腦血流灌注指標對比

2.4兩組生存情況及腦卒中再發(fā)情況對比 治療90 d以后，丁苯酞組僅出現(xiàn)5例死亡，死亡率為8.33%，2例再發(fā)，再發(fā)率為3.33%；對照組出現(xiàn)10例死亡，死亡率為20.0%，5例再發(fā)，再發(fā)率為10.0%；丁苯酞組死亡率和再發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)。

2.5兩組不良反應發(fā)生率對比 治療14 d后，丁苯酞組出現(xiàn)1例皮疹和1例胃腸不適，不良反應發(fā)生率為3.33%；對照組出現(xiàn)1例皮疹、4例胃腸不適，4例轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應發(fā)生率為18.00%，丁苯酞組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

丁苯酞是我國自主研究的新型腦保護藥物，其可有效阻斷腦卒中所致的致腦損傷的病理環(huán)節(jié)，同時挽救缺血半暗帶〔4〕。在相關(guān)的動物研究〔5〕中顯示，丁苯酞可以明顯減輕急性腦梗死小鼠的神經(jīng)功能障礙，同時也體現(xiàn)出了較好的抗缺血作用，減少局部血栓附著面積及血栓長度，使梗死灶變小，研究〔6〕中也顯示減輕了腦水腫的程度，并促進了病灶周圍的血管增生，抑制了神經(jīng)細胞凋亡。同時，丁苯酞還可增強血管內(nèi)皮細胞的細胞功能，降低花生花生四烯酸含量，減少自由基的形成，同時增強抗氧化酶的活性，降低線粒體釋放細胞色素C誘導凋亡因子的表達，抑制了炎癥因子的釋放。

進展性腦卒中時，梗死部位處于低灌注狀態(tài)，血流速度減慢，微栓子清除能力下降，微栓子易停留于血管進一步加重缺血癥狀。另一方面，微栓子栓塞血管后，會引起機體的一系列反應，其中包括纖溶系統(tǒng)的相對亢進〔7，8〕。有研究證明，腦血管病組患者纖溶纖維蛋白原和D二聚體水平同對照組相比明顯增高，說明血栓栓塞性腦卒中患者存在凝血系統(tǒng)的激活和繼發(fā)性纖溶亢進〔9，10〕。但是兩者也具有一定的局限性，其中纖維蛋白溶解系統(tǒng)僅對易被纖溶分解的血凝塊有較好的效果，對于含鈣微粒及含有細胞碎片、膽固醇結(jié)晶的栓子則效果較差，并且在大量栓子及大體積栓子的情況下，血流動力學則不能將其完全洗脫。在近幾年的研究〔11〕中通過血管吞噬栓子機制發(fā)現(xiàn)了清除栓子的新途徑，即血管內(nèi)皮通過包裹栓子將其運送到血管外的組織中，腦內(nèi)的微小栓子最后被小膠質(zhì)細胞等吞噬。在腦實質(zhì)血管中，如果栓子栓塞超過24 h后，血管包裹吞噬過程即開始啟動，最后將栓子外滲出血管〔12〕。在軟腦膜血管的相關(guān)研究〔13〕中也得到了同樣的結(jié)果，即在出現(xiàn)栓塞后的1～6 d腦膜小動脈再次通暢。從血管吞噬機制可發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞在時間和空間上的重塑可能對組織具有保護作用。人閉鎖小帶蛋白(ZO)-1是第一個被發(fā)現(xiàn)的緊密連接(TJ)相關(guān)蛋白。ZO-1對血管上皮細胞的緊密連接起到關(guān)鍵的調(diào)控子的作用，因此，ZO-1可作為觀察組織TJ結(jié)構(gòu)功能和屏障通透性功能的指標。其表達高低在一定程度上反映了血管吞噬機制的強弱〔14〕，所以在出現(xiàn)栓塞的6 h后，機體清除微栓子的主要機制為血流動力學洗脫和溶栓機制降解，并且均表現(xiàn)為栓子變成鎖片，在原來發(fā)生堵塞的區(qū)域變成微小的顆粒，部分顆粒甚至小到不被發(fā)現(xiàn)〔15〕。6 h后，微栓子的洗脫就幾乎沒有，許多栓子仍栓塞微血管，這時微栓子的清除主要是靠血管吞噬機制。而進展性腦卒中時，患者微栓子清除機制受損，導致微栓子易停留于血管進一步加重缺血癥狀。綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液對進展性腦卒中患者微栓子清除機制為溶栓機制降解和血流動力學洗脫，同時其可有效提升患者的生存率，且安全性較好。