左西孟旦聯(lián)合替米沙坦及去乙酰毛花苷對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能及血清心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白水平的影響

王妮妮 劉娜 陳淼娟 趙宇 李博 陳亞慶 張依寧

(盤錦遼油寶石花醫(yī)院 1心血管二病區(qū)，遼寧 盤錦 124010；2病案室；3錦州醫(yī)科大學(xué))

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病發(fā)展至終末階段的一種臨床綜合征，多發(fā)于老年群體，近年隨老齡化進(jìn)程加劇及心血管疾病罹患者增加，CHF發(fā)病率亦呈顯著上升趨勢(shì)〔1〕。目前，CHF治療以改善癥狀，提高生活質(zhì)量，并盡可能延緩心肌重塑進(jìn)展為原則，以期降低患者住院率及病死率〔2〕。替米沙坦及去乙酰毛花苷是治療CHF的常用藥物，前者屬特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，后者為速效強(qiáng)心甙，二者聯(lián)合可有效擴(kuò)張血管、改善心臟血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，有利于降低心臟負(fù)荷，緩解心力衰竭(心衰)程度〔3，4〕。但常規(guī)替米沙坦聯(lián)合去乙酰毛花苷治療，仍有部分患者獲益不佳，進(jìn)而影響預(yù)后及生活質(zhì)量改善。左西孟旦適用于傳統(tǒng)治療療效不佳失代償心衰短期治療，本品屬鈣離子增敏劑，可通過結(jié)合于肌鈣蛋白穩(wěn)定心肌纖維蛋白空間構(gòu)型，進(jìn)而改善心肌收縮力，同時(shí)可發(fā)揮強(qiáng)效擴(kuò)血管作用，有利于擴(kuò)張外周靜脈，減輕心臟負(fù)荷〔5〕。本研究旨在探討替米沙坦及去乙酰毛花苷聯(lián)用左西孟旦治療老年CHF患者的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取盤錦遼油室石花醫(yī)院2016年12月至2018年10月收治的122例老年CHF患者，男56例，女66例，年齡60～79歲，平均(70.01±4.08)歲；病程4～17年，平均(9.71±1.24)年；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)〔6〕：Ⅱ級(jí)35例，Ⅲ級(jí)50例，Ⅳ級(jí)37例；心衰病因：冠心病62例，肺源性心臟病21例，擴(kuò)張型心肌病39例；合并疾?。焊哐獕?2例，糖尿病26例，高脂血癥40例，其他7例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組61例。納入：(1)符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；(2)年齡≥60歲，且心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；(3)無認(rèn)知障礙，可正常溝通；(4)無凝血障礙；(5)患者或家屬知情同意本研究。排除：(1)急性心肌梗死、病毒性心肌炎、感染性心內(nèi)膜炎等所致心功能不全；(2)合并嚴(yán)重腦血管疾?。?3)肝、腎功能異常；(4)合并甲狀腺功能亢進(jìn)或減退等內(nèi)分泌疾病；(5)合并惡性腫瘤；(6)依從性差。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且兩組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2治療方法 吸氧、抗感染、利尿、抗心律失常、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予替米沙坦聯(lián)合去乙酰毛花苷治療：替米沙坦片(湖南迪諾制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052597)40 mg/d，口服；去乙酰毛花苷注射液(成都倍特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021538)0.2 mg與20 ml生理鹽水混合稀釋，10 min內(nèi)靜脈注射完畢，1次/d，連續(xù)使用5 d。上述基礎(chǔ)上觀察組聯(lián)合左西孟旦治療：左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110104)負(fù)荷劑量12 μg/kg，10 min內(nèi)靜脈推注完畢，以維持劑量0.1 μg/(kg·min)，持續(xù)微量泵注24 h，5 d后以相同方案重復(fù)治療1次。

1.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 ml，2 500 r/min離心10 min，取上層血清送檢，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白(hFABP)水平，使用美國(guó)Bio-RAD公司550型酶標(biāo)儀與配套試劑盒，具體操作嚴(yán)格按照儀器與試劑盒說明進(jìn)行。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 總有效率=(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。其中癥狀、體征未見改善，或呈加重趨勢(shì)，且心功能改善不足1級(jí)為無效；癥狀、體征部分緩解，心功能改善1級(jí)為有效；癥狀、體征顯著緩解，心功能提高至少2級(jí)或達(dá)Ⅰ級(jí)為顯效〔8〕。

1.5觀察指標(biāo) (1)臨床療效。(2)心功能：于治療前后行超聲心動(dòng)圖檢查，對(duì)比兩組左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESd)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDd)。(3)心肌損傷標(biāo)志物：對(duì)比兩組治療前后血清hFABP水平。(4)安全性：對(duì)比兩組治療期間腹瀉、惡心或嘔吐、頭痛、眩暈、心悸等不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)生活質(zhì)量：治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月，采用明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表(MLHFQ)評(píng)估兩組生活質(zhì)量，包括身體領(lǐng)域、情緒領(lǐng)域及其他領(lǐng)域共21個(gè)條目，滿分105分，分值越高生活質(zhì)量越差〔9〕。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 觀察組治療總有效率〔93.44%,無效4例(6.56%)、有效26例(42.62%)、顯效31例(50.82%)〕高于對(duì)照組〔80.33%，無效12例(19.67%)、有效22例(36.07%)、顯效27例(44.26%)〕,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.604,P=0.032)。

2.2兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療前兩組LVEF、LVESd、LVEDd比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前顯著改善，且觀察組LVEF顯著高于對(duì)照組，LVESd、LVEDd顯著小于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3兩組治療前后心肌損傷比較 治療前兩組血清hFABP水平〔觀察組(6.34±1.07)ng/ml，對(duì)照組(6.41±1.12)ng/ml〕比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.353，P=0.725)；治療后均較治療前顯著降低(t=20.207、13.099，均P<0.001)，且觀察組〔(3.06±0.68)ng/ml〕顯著低于對(duì)照組〔(4.14±0.76)ng/ml,t=8.271,P<0.001〕。

2.4安全性 治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.11%〔腹瀉、惡心或嘔吐、頭痛各2例(3.28%)，眩暈、心悸各1例(1.64%)〕，與對(duì)照組〔11.48%，腹瀉3例(4.92%)、惡心或嘔吐1例(1.64%)、頭痛1例(1.64%)、眩暈2例(3.28%)〕比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.076,P=0.783)。

2.5生活質(zhì)量 治療前兩組MLHFQ評(píng)分〔觀察組(93.46±10.26)分，對(duì)照組(91.87±11.03)分〕比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個(gè)月均較治療前顯著降低(t=12.173、9.080，均P<0.001)，且觀察組〔(69.74±11.24)分〕顯著低于對(duì)照組〔(75.03±9.39)分，t=2.821，P=0.006〕。

3 討 論

CHF是臨床常見心血管疾病，可致呼吸困難、乏力及液體潴留，并增加不良心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者身心健康。流行病學(xué)顯示，目前CHF已成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，近年發(fā)病率仍呈不斷上升趨勢(shì)，且因老年群體心臟儲(chǔ)備功能差，疾病誘發(fā)因素較多，是CHF的主要發(fā)病群體〔10，11〕。因此，重視老年CHF治療，對(duì)降低老年患者住院率及病死率、改善其生活質(zhì)量具有重要臨床意義。

血管擴(kuò)張劑及強(qiáng)心劑是臨床治療CHF的基礎(chǔ)用藥，前者治療原理在于通過減輕心臟前后負(fù)荷改善心臟功能，而后者則以加強(qiáng)心肌收縮力為目的，其中常用藥物包括替米沙坦與去乙酰毛花苷〔12〕。作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，替米沙坦可通過代替血管緊張素Ⅱ受體高親和性結(jié)合于已知血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)，擴(kuò)張動(dòng)靜脈，進(jìn)而降低血管阻力，減輕心臟前后負(fù)荷〔13〕。去乙酰毛花苷是天然存在于毛花洋地黃中的強(qiáng)心甙，具有正性肌力作用，可通過激動(dòng)心肌收縮蛋白促使心肌收縮能力加強(qiáng)，同時(shí)利用其負(fù)性頻率作用，可促使舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，有利于增加心肌血供〔14〕。替米沙坦聯(lián)合去乙酰毛花苷在CHF治療中雖可保證多數(shù)患者獲益，但仍有部分難以取得理想療效，進(jìn)而影響預(yù)后。

目前，左西孟旦作為CHF傳統(tǒng)治療療效不佳患者的補(bǔ)充干預(yù)方案，其價(jià)值逐漸引起臨床廣泛關(guān)注與重視。左西孟旦屬鈣離子增敏劑，藥理研究顯示，本品可直接與肌鈣蛋白結(jié)合以穩(wěn)定鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白空間構(gòu)型，在不改變心肌耗氧、心率基礎(chǔ)上，有效增加心肌收縮力〔15〕。此外，左西孟旦可通過激活三磷酸腺苷敏感鉀通道，發(fā)揮強(qiáng)力擴(kuò)血管效應(yīng)，進(jìn)而促使外周靜脈擴(kuò)張，降低心臟前負(fù)荷，對(duì)治療CHF有益〔16〕。本研究結(jié)果提示，在替米沙坦及去乙酰毛花苷基礎(chǔ)上聯(lián)合左西孟旦治療老年CHF安全、有效，分析原因可能與左西孟旦輔助治療可進(jìn)一步增強(qiáng)心肌收縮力、減輕心臟負(fù)荷等有關(guān)。

近年，CHF治療已從擴(kuò)血管、強(qiáng)心等短期血流動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)向以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌為主的長(zhǎng)期、修復(fù)性策略，以期達(dá)到改變衰竭心臟生物學(xué)性質(zhì)的治療目的〔17〕。hFABP是心臟中的一種新型小胞質(zhì)蛋白，含量豐富，作為細(xì)胞內(nèi)能量脂肪酸載體蛋白，參與了細(xì)胞脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝。研究發(fā)現(xiàn)，hFABP可于心肌缺血性損傷發(fā)生早期在血液中被檢測(cè)出，故在心肌損傷早期診斷中發(fā)揮重要作用〔18，19〕。楊應(yīng)軍等〔20〕指出，hFABP水平表達(dá)可對(duì)CHF病情進(jìn)行準(zhǔn)確判定，并可通過危險(xiǎn)分層評(píng)價(jià)CHF患者預(yù)后，是一種可靠的心肌損傷標(biāo)志物。本研究結(jié)果提示左西孟旦聯(lián)合替米沙坦及去乙酰毛花苷可有效下調(diào)老年CHF患者血清hFABP表達(dá)。分析原因可能為此聯(lián)合方案可有效抑制心肌重塑，緩解心肌損傷，故有利于減少hFABP釋放，下調(diào)血清hFABP表達(dá)。

CHF可嚴(yán)重限制活動(dòng)耐量，增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不僅威脅患者身心健康，亦可對(duì)日常生活造成不同程度影響，致使生活質(zhì)量明顯下降〔21〕。本研究結(jié)果左西孟旦聯(lián)合替米沙坦及去乙酰毛花苷有利于改善老年CHF患者生活質(zhì)量。分析原因可能為該聯(lián)合方案可有效改善患者心功能，抑制心肌重塑，促使心衰癥狀緩解，進(jìn)而減輕疾病對(duì)患者身心狀態(tài)及日常生活的影響，故生活質(zhì)量改善更顯著。

綜上，替米沙坦及去乙酰毛花苷聯(lián)合左西孟旦治療老年CHF，效果顯著，可有效改善患者心功能，下調(diào)血清hFABP表達(dá)，有利于促進(jìn)患者生活質(zhì)量改善，且具有一定安全性。此外，本研究結(jié)果可能因樣本選取量少、觀察隨訪時(shí)間短存在偏倚性，故臨床仍需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行深入探討分析，以期為上述聯(lián)合方案治療老年CHF有效性提供更多臨床證據(jù)。