血清sST2及TIMP-1、TIMP-2水平與慢性心力衰竭患者臨床預(yù)后的相關(guān)性

楊小鳳 胡蓉 黃璜 曹楨 曹勝蘭 許勇

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610000)

慢性心力衰竭(心衰)主要是由于心血管疾病造成心肌原發(fā)性損傷和血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重，繼而引起心功能異常，該病治療困難，易反復(fù)發(fā)作，預(yù)后較差，病死率較高〔1，2〕。多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，慢性心衰通常伴隨心肌結(jié)構(gòu)、心肌容量和心肌纖維化的改變，這種心室重構(gòu)是影響慢性心衰患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素〔3，4〕。近年來，血清可溶性基質(zhì)裂解素(sST)2及金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)-1、TIMP-2作為新型的心衰標(biāo)志物，與心室重構(gòu)密切相關(guān)，有關(guān)sST2及TIMP-1、TIMP-2與慢性心衰的研究已成為臨床熱點(diǎn)。目前國內(nèi)相關(guān)研究較少，sST2及TIMP-1、TIMP-2對(duì)于慢性心衰診斷和預(yù)后評(píng)估的研究認(rèn)識(shí)尚不充分，本研究旨在探討sST2及TIMP-1、TIMP-2與慢性心衰的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2020年1月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的慢性心衰患者125例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，且為左心衰；既往有冠心病、高血壓性心臟病、老年退行性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌??；根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性爆發(fā)性心肌炎；心肌代謝障礙性疾??；肺源性心臟病導(dǎo)致的右心衰；合并惡性腫瘤、腦卒中、肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、精神病等。125例慢性心衰患者(心衰組)中，男73例，女52例；年齡60～80歲，平均(68.25±8.07)歲；心功能Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)58例，Ⅳ級(jí)37例；既往病史：冠心病62例，高血壓性心臟病31例，老年退行性心瓣膜病14例，擴(kuò)張型心肌病18例。選取同期我院體檢的心功能正常且無心臟病的老年人群60例為健康對(duì)照組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每例患者簽署知情同意書。

1.2方法 (1)收集心衰組與對(duì)照組的性別、年齡、體重指數(shù)、血壓、基礎(chǔ)心率等一般資料。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：于心衰組入院時(shí)、對(duì)照組體檢時(shí)，空腹采集靜脈血，以雙抗體夾心法測(cè)定血清總膽固醇、N末端B型利鈉肽(NT-proBNP)水平，以膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，以膠體金法測(cè)定血清心肌肌鈣蛋白水平，均嚴(yán)格按照說明書檢測(cè)。(3)超聲心動(dòng)圖檢查：于心衰組入院時(shí)、對(duì)照組體檢時(shí)，檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。(4)sST2：于心衰組入院時(shí)和治療后出院時(shí)、對(duì)照組體檢時(shí)，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清sST2水平。(5)TIMP-1和TIMP-2：于心衰組入院時(shí)和治療后出院時(shí)、對(duì)照組體檢時(shí)，以雙抗體夾心法測(cè)定血清TIMP-1和TIMP-2水平。

1.3治療和隨訪 所有心衰患者進(jìn)行規(guī)范化治療〔6〕，常規(guī)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或受體拮抗劑(ACEI/ARB)，若心功能為Ⅱ～Ⅲ級(jí)可給予血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑(ARNI)代替ACEI/ARB；對(duì)于體液潴留過多患者給予利尿劑；心衰合并糖尿病患者給予醛固酮受體拮抗劑；若患者應(yīng)用上述藥物后，LVEF<35%的竇性心律可增加使用伊伐布雷定；患者病情穩(wěn)定后長(zhǎng)期給予ACEI和β受體阻滯劑預(yù)防和延緩心衰再次發(fā)生。從患者治療后出院起進(jìn)行1年隨訪，觀察患者不良預(yù)后，包括心衰再次發(fā)作住院及心衰導(dǎo)致的死亡事件。經(jīng)過1年隨訪，觀察到92例預(yù)后良好、33例預(yù)后不良(心衰再次發(fā)作33例，導(dǎo)致死亡4例)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)性分析，以受試者工作特征(ROC)曲線分析評(píng)估各指標(biāo)的靈敏度和特異度。

2 結(jié) 果

2.1入院時(shí)心衰組與對(duì)照組基線資料比較 心衰組與對(duì)照組性別、年齡、體重指數(shù)、血清總膽固醇水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。心衰組收縮壓、舒張壓、基礎(chǔ)心率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，血清NT-proBNP、hs-CRP、肌鈣蛋白水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，LVEF明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，LVEDD和LVESD明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 心衰組與對(duì)照組基線資料比較

2.2入院時(shí)心衰組與對(duì)照組血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較 心衰組血清sST2水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，TIMP-1、TIMP-2水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 心衰組與對(duì)照組血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較

2.3入院時(shí)血清sST2、TIMP-1、TIMP-2與心功能分級(jí)、NT-proBNP、LVEF的相關(guān)性 血清sST2與心功能分級(jí)、NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.623、0.420，均P=0.000)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.439,P=0.000)。TIMP-1、TIMP-2與心功能分級(jí)(r=-0.384、-0.521)、NT-proBNP(r=-0.341、-0.387)呈負(fù)相關(guān)(均P=0.000)，與LVEF呈正相關(guān)(r=0.488、0.325，均P=0.000)。

2.4心衰預(yù)后良好與預(yù)后不良患者入院時(shí)、出院時(shí)血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較 心衰預(yù)后良好患者與預(yù)后不良患者入院時(shí)血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。心衰預(yù)后良好患者出院時(shí)血清sST2水平明顯低于預(yù)后不良患者(P<0.05)，TIMP-1、TIMP-2水平明顯高于預(yù)后不良患者(P<0.05)；且預(yù)后良好患者入院時(shí)、出院時(shí)血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平的差值均明顯高于預(yù)后不良患者(P<0.05)，見表3。

表3 心衰患者入院時(shí)、出院時(shí)血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比較

2.5出院時(shí)血清sST2、TIMP-1、TIMP-2對(duì)出院1年內(nèi)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 根據(jù)ROC曲線分析，心衰患者出院時(shí)sST2水平(臨界值≥48.43 μg/L)對(duì)預(yù)測(cè)出院1年內(nèi)不良預(yù)后的靈敏度為81.80%，特異度為73.90%約登指數(shù)為0.556，曲線下面積(AUC)=0.842，95%CI=0.772～0.911。心衰患者出院時(shí)TIMP-1水平(臨界值≤252.36 pg/ml)對(duì)預(yù)測(cè)出院1年內(nèi)不良預(yù)后的靈敏度為84.80%，特異度為76.10%，約登指數(shù)為0.609，AUC=0.872，95%CI=0.794～0.949。心衰患者出院時(shí)TIMP-2水平(臨界值≤329.49 pg/ml)對(duì)預(yù)測(cè)出院1年內(nèi)不良預(yù)后的靈敏度為81.80%，特異度為62.00%，約登指數(shù)為0.348，AUC=0.792，95%CI=0.712～0.871。見圖1。

圖1 ROC曲線

3 討 論

本研究初步探討了sST2及TIMP-1、TIMP-2與慢性心衰的關(guān)聯(lián)，結(jié)果與O′Meara等〔7〕研究報(bào)道相符，在慢性心衰患者中血清sST2水平顯著升高，而TIMP-1、TIMP-2水平顯著降低。sST2是一種白細(xì)胞介素-1受體，參與機(jī)體免疫功能的激活和調(diào)節(jié)〔8〕。Pusceddu等〔9〕、Kotsiou等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，sST2可以與白細(xì)胞介素-33結(jié)合，抑制白細(xì)胞介素在可溶性基質(zhì)中的信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷心肌保護(hù)作用，造成心肌細(xì)胞超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)、心肌纖維化和心肌肥大。NT-proBNP是傳統(tǒng)的心衰標(biāo)志物，本研究顯示，sST2水平與心功能分級(jí)和NT-proBNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，這與陳煒等〔11〕、王國良等〔12〕研究報(bào)道相符。Emdin等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，sST2預(yù)測(cè)慢性心衰預(yù)后的靈敏度和特異度超過NT-proBNP。此外，本研究還說明sST2與慢性心衰預(yù)后有一定關(guān)聯(lián)。于海俠等〔14〕研究也表示，sST2和NT-proBNP具有交互作用，sST2高表達(dá)、NT-proBNP高表達(dá)患者的病死率及存活期均高于sST2和NT-proBNP低表達(dá)患者。

TIMP-1和TIMP-2對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì)降解平衡具有積極作用〔15〕。Polina等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，血清TIMP-1和TIMP-2活性增加受sST2影響，共同參與心室重構(gòu)，在心肌原發(fā)性損傷和血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重時(shí)，心肌細(xì)胞中TIMP-1和TIMP-2的含量下降，使得心肌組織中正常的膠原結(jié)構(gòu)降解，從而破壞了心肌結(jié)構(gòu)，心肌和血管周圍間質(zhì)逐漸纖維化，造成心肌肥大、心室重構(gòu)，患者心功能逐漸下降形成慢性心衰。Jordakieva等〔17〕研究表示，心衰患者入院時(shí)TIMP-1水平與30 d生存率相關(guān)，TIMP-1水平在急性重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中顯著降低，短期死亡率增加，尤其是潛在心臟病患者，TIMPs下調(diào)在導(dǎo)致全身炎癥和急性器官衰竭的條件下可作為預(yù)后標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。王剛等〔18〕研究也表示，TIMPs水平是慢性心衰的保護(hù)因素。

本研究評(píng)估治療后sST2及TIMP-1和TIMP-2對(duì)患者臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)若患者治療后sST2水平≥48.43 μg/L、TIMP-1水平≤252.36 pg/ml、TIMP-2水平≤329.49 pg/ml時(shí)，患者1年內(nèi)心衰復(fù)發(fā)甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于此類患者在治療后應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注、加強(qiáng)宣教、強(qiáng)調(diào)遵醫(yī)囑長(zhǎng)期規(guī)范化及足療程用藥的必要性。

綜上，血清sST2及TIMP-1、TIMP-2水平與心衰標(biāo)志物及臨床預(yù)后具有明顯相關(guān)性，慢性心衰患者出院時(shí)sST2、TIMP-1和TIMP-2水平對(duì)預(yù)測(cè)1年內(nèi)不良預(yù)后有較高價(jià)值，可為慢性心衰的臨床診治提供參考。