快速康復(fù)外科方案應(yīng)用于肝臟手術(shù)的meta分析

于志遠，孫 巖，張 旭，陳曉寧，孫世波

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外七科，黑龍江 哈爾濱，150086)

快速康復(fù)外科(fast track programs，F(xiàn)T)理念又稱加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)，于1997年由丹麥外科醫(yī)師Kehlet[1]首先提出，基于循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)通過一系列優(yōu)化的圍手術(shù)期方案，達到減輕手術(shù)應(yīng)激、減少并發(fā)癥、加速身體康復(fù)、縮短住院時間、降低醫(yī)療費用等目的[2]。近十年，F(xiàn)T圍手術(shù)期方案已在結(jié)直腸外科[3]、骨科[4]、泌尿外科[5]等多領(lǐng)域開展，其中以結(jié)直腸外科開展最早、最廣泛、最成熟。肝切除術(shù)是普通外科創(chuàng)傷較大的手術(shù)之一，隨著外科手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期管理水平的提高，肝臟手術(shù)死亡率大幅下降，但較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、較長的恢復(fù)時間一直困擾著廣大醫(yī)師。FT理念在肝臟外科具有廣闊的應(yīng)用前景。FT圍手術(shù)期方案在肝臟外科的開展較晚，直至2016年國際上才發(fā)布了第一個肝切除術(shù)ERAS指南[6]。關(guān)于FT圍手術(shù)期方案應(yīng)用于肝切除術(shù)的效果至今仍存有爭議。目前國內(nèi)外關(guān)于FT與傳統(tǒng)圍手術(shù)期方案在肝切除術(shù)中應(yīng)用對比的臨床研究較少，尤其高質(zhì)量的RCT研究。已發(fā)表的關(guān)于FT肝切除的薈萃研究納入文獻質(zhì)量[7-10]參差不起、結(jié)局指標(biāo)不全，參考意義有限。本研究旨在收集已發(fā)表的關(guān)于FT與傳統(tǒng)圍手術(shù)期策略在肝切除術(shù)中對比的高質(zhì)量臨床研究，進一步評估FT圍手術(shù)期方案在肝臟手術(shù)中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、WanFang Data、CNKI國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，檢索自數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月發(fā)表的FT與傳統(tǒng)圍手術(shù)期方案在肝臟手術(shù)中應(yīng)用對比的臨床試驗。手動輸入檢索詞并通過自由組合進行檢索。中文檢索詞包括：加速康復(fù)外科、快速恢復(fù)通道、ERAS、肝切除術(shù)、對照試驗等。英文檢索詞有：fast track surgery，F(xiàn)TS，enhanced recovery after surgery，ERAS，accelerated recovery，hepatectomy，liver resection，hepatic resection等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為隨機對照研究、隊列研究或病例對照研究，研究對象為接受腹腔鏡或開腹肝切除術(shù)的患者，實驗組與對照組分別采用FT、傳統(tǒng)策略進行圍手術(shù)期處理，文獻語種不限；(2)文獻提供納入患者的基本資料數(shù)據(jù)，如年齡、性別、病變性質(zhì)、手術(shù)方式、術(shù)前ASA評分等，并且FT組與傳統(tǒng)組數(shù)據(jù)具有可比性；(3)FT組說明術(shù)前、術(shù)中與術(shù)后采用的FT項目，且不少于6條。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、病例報道、單一隊列等非臨床對照研究；(2)重復(fù)出現(xiàn)的文獻；(3)研究對象為肝切除術(shù)聯(lián)合其他手術(shù)或肝移植；(4)FT組未說明圍手術(shù)期干預(yù)策略；(5)無需要的結(jié)局指標(biāo)或主要結(jié)局指標(biāo)不全，如：手術(shù)與住院時間、術(shù)中出血量、手術(shù)并發(fā)癥、再入院率等。

1.3 文獻篩選與偏倚風(fēng)險評價 按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)由兩名研究者單獨進行文獻閱讀與數(shù)據(jù)提取，并交叉核對。雙方意見不一致時，進一步討論或征求第三位研究者意見。RCT研究的偏倚風(fēng)險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具：根據(jù)隨機方法是否正確或隱藏、有無采用盲法、結(jié)局資料是否完全、結(jié)局報告是否具有選擇性等評價項目對文獻進行質(zhì)量評分(圖1)。病例-對照研究評價方法采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[11]，評分范圍為0～9分，分數(shù)越高則文獻質(zhì)量越高。本研究中>6分為高質(zhì)量文獻，<4分為低質(zhì)量文獻，見表1。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，測量方式不同時采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)，若文獻只提供中位數(shù)與數(shù)值范圍上下限，則采用Hozo等[12]報道的方法轉(zhuǎn)換為均值與標(biāo)準(zhǔn)差。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均提供其95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；異質(zhì)性存在時分析采用隨機效應(yīng)模型，分析其來源后采用亞組分析或敏感性分析[13-14]等方法進一步處理。排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后再次進行Meta分析，或只行描述性分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。對納入文獻≥10篇的結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖評價發(fā)表偏倚。因為本研究中采用的數(shù)據(jù)均來自于先前已發(fā)表的文獻，因此本研究無需患者知情同意或倫理批準(zhǔn)。本研究已在PROSPERO數(shù)據(jù)庫(www.crd.york.ac.uk/prospero)注冊，登記號：CRD42020169973。

表1 納入研究的文獻資料

2 結(jié) 果

經(jīng)初步檢索共1 150篇文獻，排除431篇重復(fù)文獻，閱讀題目、摘要篩選出324篇文獻。進一步閱讀全文，排除非臨床對照研究、干預(yù)措施或結(jié)局指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究及文獻質(zhì)量低的研究共310篇，最終14篇文獻納入評價，包括RCT文章6篇[15-20]、nRCT文章8篇[21-28]，均為已發(fā)表的英文文獻(圖2)。文獻報道總病例數(shù)為2 032例，其中FT組1 024例，傳統(tǒng)組1 008例。納入研究均對FT組的干預(yù)措施進行了說明，見表2。FT組與傳統(tǒng)組術(shù)中術(shù)后各項觀察指標(biāo)比較的Meta分析結(jié)果如下。

表2 納入文獻的FT項目

2.1 住院時間 14篇納入文獻[15-28]均對FT組與傳統(tǒng)組住院時間進行了對比，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T組住院時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.02，95%CI(-2.78，-1.26)，P<0.00001]。分別以研究類型(RCT研究、非RCT研究)、手術(shù)方式(開腹、腹腔鏡、未說明)、樣本量大小(≤100、100<樣本≤150、>150)為分組依據(jù)進行亞組分析，結(jié)果顯示，在各亞組中，兩組住院時間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)，提示該結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.2 術(shù)中出血量 14篇文獻中10篇[15-23、28]對FT組與傳統(tǒng)組術(shù)中出血量進行了對比，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)T組術(shù)中出血量更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.19，95%CI(-0.34，-0.04)，P=0.01]。以研究類型(RCT研究、非RCT研究)為分組依據(jù)進行亞組分析，結(jié)果顯示，在RCT組中，各文獻間異質(zhì)性較小，兩組術(shù)中出血量差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而非RCT組的異質(zhì)性顯著，兩組患者術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。提示此次分析結(jié)果的穩(wěn)定性較差。

2.3 手術(shù)時間 14篇文獻中8篇[16,18-20,22,25,27,28]對FT組與傳統(tǒng)組手術(shù)時間進行了對比，經(jīng)固定效應(yīng)模型分析得出，兩種圍手術(shù)期方案處理后手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.03，95%CI(-0.16，0.09)，P=0.62]，見表3。

2.4 術(shù)后首次排氣時間 14篇文獻中5篇[16-20]對兩組圍手術(shù)期干預(yù)后的術(shù)后首次排氣時間進行了對比，均為RCT研究，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)組相比，F(xiàn)T組術(shù)后首次排氣時間更早，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.05，95%CI(-1.66，-0.43)，P=0.0008]。以樣本量大小(≤150、>150)為分組依據(jù)進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于樣本量≤150的研究，各亞組中FT組患者的術(shù)后首次排氣時間均更早，提示此次分析結(jié)果準(zhǔn)確性較高，見圖5。

2.5 并發(fā)癥發(fā)生率 14篇文獻[15-28]均對FT組與傳統(tǒng)組手術(shù)總并發(fā)癥情況進行了對比，Meta分析結(jié)果具有異質(zhì)性(P=0.004，I2=57%)，采用逐篇排除法進行敏感性分析，找到異質(zhì)性來源。暫不納入Savikko等[23]的研究，使用固定效應(yīng)模型對剩余研究進行分析，結(jié)果顯示，兩組患者中FT組手術(shù)總并發(fā)癥更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.51，95%CI(0.40，0.64)，P<0.00001](圖6)。其中有7篇文獻[16,18-20,23-24,27]對兩組GradeⅡ～Ⅴ級并發(fā)癥情況進行對比，Meta分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性顯著(P=0.0003，I2=76%)，采用前述方法找到異質(zhì)性來源[23]并消除，剩余6項研究采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示FT組GradeⅡ～Ⅴ級并發(fā)癥更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.47，95%CI(0.32，0.69)，P=0.003]，見表3。

2.6 術(shù)后常見并發(fā)癥的分析 術(shù)后膽漏、肝功能衰竭是肝切除術(shù)后的特有并發(fā)癥，14篇文獻中7篇[16,18-20,24,26,28]對兩組術(shù)后膽漏情況進行了對比，6篇對術(shù)后肝衰[16，19-20，24，26，28]發(fā)生率進行了對比。經(jīng)固定效應(yīng)模型Meta分析得出，F(xiàn)T組與傳統(tǒng)組術(shù)后膽漏[OR=0.85，95%CI(0.46，1.56)，P=0.60]、肝衰[OR=0.83，95%CI(0.43，1.58)，P=0.56]發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

肝切除術(shù)后一般并發(fā)癥有腸梗阻、惡心嘔吐、胸腔積液、切口感染等，提取納入文獻相關(guān)數(shù)據(jù)，均采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)T組術(shù)后惡心嘔吐[RR=0.44，95%CI(0.26，0.73)，P=0.002]、胸腔積液[OR=0.51，95%CI(0.26，0.99)，P=0.05]發(fā)生率低于傳統(tǒng)組；而兩組術(shù)后腸梗阻[OR=0.70，95%CI(0.25，1.96)，P=0.50]、切口感染率[OR=1.00，95%CI(0.44，2.27)，P=0.99]差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。并發(fā)癥漏斗圖見圖7。

2.7 再入院率及死亡率 14篇文獻中13篇[15,17-28]對FT組與傳統(tǒng)組術(shù)后再入院情況進行了對比，11篇文獻[15-16,18-20,23-28]對兩組術(shù)后死亡率進行了對比，均采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組死亡率[OR=0.79，95%CI(0.15，4.10)，P=0.78]、術(shù)后30 d再入院率[OR=0.78，95%CI(0.51，1.19)，P=0.25]差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.8 住院費用 14篇文獻中4篇[18-20,27]對FT組與傳統(tǒng)組住院費用進行了對比，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)組相比，F(xiàn)T組住院費用更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.81，95%CI(-1.09，-0.53)，P<0.00001]，見圖8。敏感性分析找到異質(zhì)性來源，排除He等[18]的研究后采用固定效應(yīng)模型再次分析，結(jié)果顯示，兩組住院費用差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.69，95%CI(-0.89，-0.48)，P<0.00001]。

表3 其他結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

3 討 論

FT圍手術(shù)期理念及方案經(jīng)過十余年的發(fā)展與實踐，已形成一整套相對完善的理論體系，覆蓋多個外科科室。但不同科室、患者及醫(yī)療團隊等均有很大差別，圍手術(shù)期路徑的實施在以實現(xiàn)快速康復(fù)為目的的同時，還應(yīng)兼顧患者身體狀況、病情、手術(shù)情況，多學(xué)科合作制定最佳圍手術(shù)期方案[29]。肝臟手術(shù)具有操作復(fù)雜、風(fēng)險大、不確定因素多、并發(fā)癥發(fā)生率高等特點，再加上FT路徑在肝臟外科應(yīng)用起步晚，且現(xiàn)有的臨床策略大多借鑒結(jié)直腸手術(shù)方案。因此關(guān)于FT方案在肝臟手術(shù)的應(yīng)用效果及具體干預(yù)策略，目前國際上仍存有爭議[30-31]。

自2010年至今，國際上已發(fā)表的關(guān)于FT與傳統(tǒng)方案肝臟手術(shù)對比的高質(zhì)量臨床研究較少。因此我們將RCT與nRCT研究合并在一起，盡可能多地收集相關(guān)文獻進行質(zhì)量評估，通過各種分析方法減少異質(zhì)性。閱讀已發(fā)表的指南與共識類文獻[6,32]，選擇推薦程度強的FT圍手術(shù)期干預(yù)項目并至少達到6項作為文獻篩選標(biāo)準(zhǔn)，其他干預(yù)項目作為補充。其中術(shù)中控制中心靜脈壓、不常規(guī)留置腹腔引流及術(shù)后口服導(dǎo)瀉劑預(yù)防腸梗阻等策略存在一定爭議。肝臟手術(shù)中控制中心靜脈壓旨在減少手術(shù)出血，需通過調(diào)節(jié)輸液量、麻醉深度及血管活性藥物劑量等實現(xiàn)，僅在切肝的關(guān)鍵步驟實施，同時還需保證器官的基本血流灌注，麻醉要求較高，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，其效果還需進一步證實[33]。術(shù)后出血、膽漏等是肝臟手術(shù)的常見并發(fā)癥，手術(shù)方式、患者病情、術(shù)者等均會產(chǎn)生一定影響，肝切除術(shù)是否常規(guī)留置引流管需根據(jù)術(shù)中具體情況決定，尚未形成統(tǒng)一意見。肝臟手術(shù)后使用瀉藥可刺激腸蠕動，加快首次排氣時間，但尚無高級別證據(jù)證明能加快胃腸道功能的恢復(fù)[34]。此外，針對術(shù)前黃疸的患者，是否行術(shù)前減黃、改善肝功及減黃方式[35]等未見報道，今后還需開展此方面研究以納入干預(yù)策略。

本研究納入2 032例行肝切除術(shù)的患者，不論手術(shù)方式(開腹或腹腔鏡)抑或病變性質(zhì)(良性或惡性)，最終納入FT組1 024例、傳統(tǒng)組1 008例。結(jié)果顯示，F(xiàn)T組住院時間更短，術(shù)中出血量更少，住院費用更低，而兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。手術(shù)時間分析結(jié)果異質(zhì)性較大，以研究類型、手術(shù)方式、樣本量為分組依據(jù)進行亞組分析，通過逐篇排除文獻進行敏感性分析，均無法找到異質(zhì)性來源。文獻數(shù)據(jù)記錄方法的差異可能是異質(zhì)性的產(chǎn)生原因之一，住院總時間與術(shù)后住院時間未區(qū)分。此外，部分文獻未提供均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差，我們在進行數(shù)值轉(zhuǎn)換過程中也可能造成偏差。肝臟血管繁多且復(fù)雜，血流速度快，切肝過程中容易出血。FT組術(shù)中出血量較少的原因可能是術(shù)中限制液體入量及控制中心靜脈壓等措施，降低了肝臟斷面及血管出血。此外，手術(shù)方式、技巧也有一定影響。有學(xué)者報道，減少肝臟手術(shù)輸血可改善免疫抑制與機體應(yīng)激反應(yīng)，降低圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，利于腫瘤預(yù)后[36]。本研究中4篇文獻對住院費用進行了對比，F(xiàn)T組住院費用低于傳統(tǒng)組，與限制液體、早期進食、住院時間縮短等有一定關(guān)系。在術(shù)后功能恢復(fù)、并發(fā)癥方面，F(xiàn)T組術(shù)后首次排氣時間更早，總并發(fā)癥及GradeⅡ～Ⅴ級并發(fā)癥發(fā)生率均低于傳統(tǒng)組，而兩組再入院率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。FT圍手術(shù)期方案優(yōu)化了術(shù)中術(shù)后鎮(zhèn)痛模式[37]，利于術(shù)后早期動員，縮短了術(shù)前禁食時間，避免腸道準(zhǔn)備、術(shù)后早期進食等對腸道的刺激，以上措施促進了術(shù)后腸道功能的恢復(fù)，縮短了術(shù)后首次排氣時間及住院時間[38-39]。進一步對兩組并發(fā)癥進行分析，F(xiàn)T組術(shù)后惡心嘔吐、胸腔積液發(fā)生率更低。除腸道、肺臟功能的早期恢復(fù)，術(shù)后不留置胃管減小了對消化道、呼吸道的刺激，降低了惡心嘔吐、肺感染等并發(fā)癥發(fā)生率。FT組與傳統(tǒng)組術(shù)后膽漏、肝衰、腸梗阻、切口感染率、死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的局限性：(1)納入文獻的類型不同，缺乏高質(zhì)量RCT研究；(2)納入研究的病變性質(zhì)、手術(shù)方式、切除范圍及干預(yù)措施等均有一定差別[40]，由于此實驗的局限性，對患者及研究人員實施盲法較困難；(3)文獻數(shù)據(jù)多來自不同國家與地區(qū)，由不同的術(shù)者及醫(yī)療中心施術(shù)，手術(shù)技巧、數(shù)據(jù)記錄方法等不同，容易產(chǎn)生偏倚；(4)本次分析在對四分位數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差、均數(shù)進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換時可能產(chǎn)生誤差，影響分析結(jié)果。以上因素均會影響本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。但本Meta分析包含的樣本量較多，觀察指標(biāo)較全面，統(tǒng)計結(jié)果具有一定的科學(xué)性與代表性。

綜上所述，將FT圍手術(shù)期方案應(yīng)用于肝切除術(shù)是安全、有效的，可減少術(shù)中出血量，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，促進腸道功能恢復(fù)，縮短住院時間，減少住院費用，同時又不增加手術(shù)時間、再入院率及死亡率[41]。但本研究尚存在一定偏倚，尚需進一步的高質(zhì)量臨床研究證實，具體的肝臟手術(shù)圍手術(shù)期FT干預(yù)策略尚需進一步實踐與完善[42]。相信將來FT策略會成為肝臟手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)圍手術(shù)期方案。