T淋巴細(xì)胞亞群水平對急性腦梗死后抑郁的預(yù)測價值

史莉瑾 張雪瑩 郭雙喜 杜 佳 徐 斌 伊婷婷

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453100

急性腦梗死作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見病之一，是指由高血壓、高血脂、糖尿病、血栓形成等多種危險致病因素[1]導(dǎo)致局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致供血動脈發(fā)生狹窄或阻塞，從而引起腦組織缺血、缺氧性壞死的急性損傷性病變。急性腦梗死具有患病率高、病情易進(jìn)展且致死率高等特點，尤其既往有過腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的患者，若未在急性期及時診斷和治療，可造成失語、情感心理障礙、偏癱等嚴(yán)重的并發(fā)癥，同時提高再次發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險，不僅增加了臨床治療難度，也嚴(yán)重影響患者的生命健康和生活質(zhì)量[2]。近年來大量的臨床流行病學(xué)研究[3]發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁(PSD)已成為腦卒中常見的并發(fā)癥之一，其在卒中后1個月內(nèi)的發(fā)病率高達(dá)17%～52%，是以情緒低落、興趣減退、思維遲滯為主要特征的嚴(yán)重情感障礙。目前有研究認(rèn)為[4]，PSD的發(fā)生發(fā)展除了與社會-家庭-心理因素、神經(jīng)遞質(zhì)失衡等有一定關(guān)聯(lián)，腦梗死后誘導(dǎo)的機(jī)體局部炎性反應(yīng)也參與其中，且國內(nèi)外也已明確炎性反應(yīng)的發(fā)生與多種免疫細(xì)胞水平升高密切相關(guān)[5]，同時由于腦梗死后主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫抑制，而T細(xì)胞亞群作為反映機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要血清學(xué)指標(biāo)，其與腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系逐漸受到重視[6]。因此，早期全面、準(zhǔn)確地對急性腦梗死患者的免疫學(xué)功能等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評估，提供有效的疾病發(fā)展預(yù)測信息，及時觀察患者的反應(yīng)，提高警惕性，盡早預(yù)防用藥，以最大程度地改善患者預(yù)后[7]。但目前國內(nèi)較少關(guān)于T淋巴細(xì)胞亞群水平變化與PSD之間關(guān)系的報道，基于此，本次研究以急性腦梗死患者為觀察對象，探討卒中后非抑郁組和卒中后抑郁組患者的臨床資料與特征，并分析相關(guān)血清免疫學(xué)功能等指標(biāo)水平的改變及臨床意義，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料研究對象為新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2018-10―2019-11收治的300例急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合世界衛(wèi)生組織/國際學(xué)會制訂的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確認(rèn)；(3)急性起病，病程<24 h；(4)患者及其家屬均了解此次研究并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有癡呆、意識障礙、非缺血性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；(2)伴有腦腫瘤、腦外傷等病史者；(3)伴有心肝腎等重要臟器功能障礙者；(4)合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)或造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者。根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17項)評分分為卒中后非抑郁組(HAMD評分<7 分)153例和卒中后抑郁組(HAMD評分≥7 分)147例。選取同期健康體格者150例為對照組。3組一般資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2檢測方法所有研究對象確診后10 d，采集空腹靜脈血2 mL置于含有乙二胺四乙酸(EDTA)鉀的塑料試管中，置于4 ℃冰箱中保存，48 h內(nèi)檢測，采用流式細(xì)胞儀技術(shù)分別檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平的變化。試劑盒由美國Becton-Dickinson有限公司提供，儀器使用FACS Calibur流式細(xì)胞儀，均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作；同時采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)對患者神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行評估；采用日常生活活動能力量表(Barthel)評價患者日?；顒幽芰?；采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)對患者認(rèn)知功能進(jìn)行評價。所有量表的評估均由2名以上專科醫(yī)師協(xié)助完成，測試3次，最終結(jié)果取平均數(shù)。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of 3

1.3觀察指標(biāo)(1)比較3組外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平；(2)進(jìn)行T淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)性分析及多元線性回歸分析；(3)應(yīng)用受試者操作特征(ROC)曲線評價T淋巴細(xì)胞亞群水平預(yù)測PSD的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 3組外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較與健康對照組相比較，卒中后非抑郁組和卒中后抑郁組外周血CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平明顯升高(P<0.05)；與卒中后非抑郁組相比較，卒中后抑郁組CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較Table 2 Comparison of CD4+，CD8+ and CD4+/CD8+levels in peripheral blood of three

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)性分析及多元線性回歸Pearson相關(guān)分析顯示，外周血CD4+/CD8+與年齡(r=0.43，P=0.12)、性別(r=0.39，P=0.22)、高血壓(r=0.28，P=0.38)、冠心病(r=0.30，P=0.26)、糖尿病(r=0.57，P=0.34)、梗死部位情況(r=0.53，P=0.31)無相關(guān)性，而與 NIHSS評分(r=-0.25，P=0.00)、Barthel指數(shù)(r=-0.24，P=0.00)、MMSE評分(r=-0.19，P=0.01)呈負(fù)相關(guān)。以CD4+/CD8+為因變量，以NIHSS評分、Barthel指數(shù)和MMSE評分為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示NIHSS和MMSE評分與CD4+/CD8+比值獨立相關(guān)，回歸方程=0.42-0.02×NIHSS評分-0.01×MMSE評分(P<0.05)，提示NIHSS和MMSE評分是CD4+/CD8+水平的獨立影響因素。見表3。

表3 T淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)性分析及多元線性回歸分析Table 3 Correlation Analysis and multiple linear regressionanalysis of T lymphocyte subsets

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群預(yù)測PSD的ROC曲線以PSD為因變量，以外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，然后以預(yù)測概率做ROC曲線，得到T淋巴細(xì)胞亞群預(yù)測PSD發(fā)生發(fā)展的敏感度和特異度達(dá)到94%和75%。見圖1。

圖1 T淋巴細(xì)胞亞群預(yù)測PSD的ROC曲線Figure 1 ROC curve of T-lymphocyte subsets predicting PSD

3 討論

急性腦梗死為臨床中發(fā)病率較高的一種腦組織損傷性疾病[8]，流行病學(xué)調(diào)查表明[9-10]，受人們生活節(jié)奏的加快、精神壓力加大等因素影響，PSD的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，是影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量的重大不良事件。急性腦卒中患者往往具有病情發(fā)展快、并發(fā)癥多等特點[11]，而PSD的發(fā)生發(fā)展加大了患者的心理壓力并影響社會功能，進(jìn)一步加重患者神經(jīng)功能障礙，降低日常生活能力，誘導(dǎo)不良情緒的積聚，增加病情的復(fù)雜性和復(fù)發(fā)率。大量研究[12]認(rèn)為，除了由身體疾患引起的抑郁情感障礙這一外源性反應(yīng)性學(xué)說以外，神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說也揭示了急性腦梗死在導(dǎo)致腦組織損傷的同時，也損傷了神經(jīng)內(nèi)分泌功能，從而引發(fā)以中樞神經(jīng)遞質(zhì)為基礎(chǔ)的內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂[12]。且越來越多的臨床實踐表明[13-14]，在環(huán)境應(yīng)激和病理情況下，許多疾病的臨床表現(xiàn)、發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與細(xì)胞免疫相關(guān)，腦梗死后誘發(fā)的局部炎性反應(yīng)也包括多種免疫細(xì)胞參與。現(xiàn)代免疫學(xué)觀點也認(rèn)為[15-16]，細(xì)胞免疫功能狀態(tài)與神經(jīng)-內(nèi)分泌結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)，特別是下丘腦-垂體功能單位軸，缺血性損傷可間接導(dǎo)致兼有神經(jīng)元和內(nèi)分泌細(xì)胞的下丘腦功能紊亂，進(jìn)一步介導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫障礙，在一定程度上增加高?；颊叩腜SD發(fā)生風(fēng)險。因此，早期對機(jī)體免疫功能水平評估，及時實施有效的生化指標(biāo)監(jiān)測，可有助于PSD患者的病情評估和疾病診斷，且可為患者近期預(yù)后提供預(yù)測信息，對疾病的轉(zhuǎn)歸有積極意義。

既往研究證明[17-19]，T淋巴細(xì)胞在調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞方面具有重要作用，免疫功能的平衡可有效改善腦組織神經(jīng)內(nèi)分泌功能，減少相關(guān)炎癥標(biāo)記物的過度表達(dá)，有助于預(yù)防和降低患者神經(jīng)、精神活動的改變和惡化。相關(guān)文獻(xiàn)報道表示[20-22]，免疫功能的失調(diào)對急性腦卒中的病情進(jìn)展及復(fù)發(fā)有促進(jìn)作用，應(yīng)該重視其在PSD發(fā)生發(fā)展的水平變化。本研究顯示與健康對照組相比較，卒中后非抑郁組和卒中后抑郁組外周血CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平明顯升高；與卒中后非抑郁組相比較，卒中后抑郁組CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平明顯升高，提示腦組織損傷可在一定程度上降低患者免疫功能，考慮可能是局部炎性反應(yīng)、氧自由基釋放、缺血性損傷等擾亂了下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能，引起糖皮質(zhì)激素等內(nèi)分泌功能紊亂，導(dǎo)致一定程度的免疫抑制。本文結(jié)果與KARIC等[23-24]研究結(jié)論一致，進(jìn)一步顯示T淋巴細(xì)胞水平與神經(jīng)功能障礙程度相關(guān)，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步證實。免疫功能障礙是神經(jīng)精神性損傷、缺血性腦梗死等心腦血管事件發(fā)生的獨立危險因素之一，本研究Pearson相關(guān)分析顯示，外周血CD4+/CD8+與NIHSS評分(r=-0.25，P=0.00)、Barthel指數(shù)(r=-0.24，P=0.00)、MMSE評分(r=-0.19，P=0.01)呈負(fù)相關(guān)。以CD4+/CD8+為因變量，以NIHSS評分、Barthel指數(shù)和MMSE評分為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示NIHSS和MMSE評分與CD4+/CD8+比值獨立相關(guān)，提示NIHSS和MMSE評分是CD4+/CD8+水平的獨立影響因素，進(jìn)一步說明PSD患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平與神經(jīng)精神功能狀態(tài)有關(guān)，考慮是由于組織的缺血性損傷或神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂及免疫失衡，免疫失衡又導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，引起患者神經(jīng)、精神活動改變，形成神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能的惡性循環(huán)[25-28]。

研究顯示，T淋巴細(xì)胞亞群水平紊亂會刺激氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)內(nèi)分泌功能，同時臨床中檢測其水平變化對PSD診治有一定幫助[29-30]。因此，本研究以PSD為因變量，以外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，然后以預(yù)測概率做ROC曲線，得到T淋巴細(xì)胞亞群預(yù)測PSD發(fā)生發(fā)展的敏感度和特異度達(dá)到94%和75%，證實了T淋巴細(xì)胞亞群水平紊亂可能與神經(jīng)精神功能狀態(tài)的基礎(chǔ)病理有關(guān)，可有效反映病變程度和神經(jīng)功能負(fù)荷變化，且明確了T淋巴細(xì)胞亞群在預(yù)測PSD發(fā)生發(fā)展的的作用，將為其早期診斷、治療及預(yù)防提供新的臨床思路，有利于及時調(diào)整治療策略，對患者病情的發(fā)展和預(yù)后做出更為準(zhǔn)確的判斷[31-33]。

外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平變化均參與了PSD患者的發(fā)生發(fā)展，且CD4+/CD8+水平與腦卒中后神經(jīng)精神功能狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，可有效反映病變程度和神經(jīng)功能負(fù)荷變化，臨床可作為早期評估和預(yù)測患者神經(jīng)精神功能狀態(tài)、減少不良心腦血管事件復(fù)發(fā)及心理疾病發(fā)生的新手段，有利于更準(zhǔn)確判斷患者的病情和預(yù)后，及時有效地對患者進(jìn)行早期干預(yù)。