曲妥珠單抗聯(lián)合化療在接受改良根治術(shù)并行術(shù)后化療初治乳腺癌患者中的應用

龔玉愛 舒誠榮 韓琦

[摘要]目的 探討曲妥珠單抗聯(lián)合化療在接受改良根治術(shù)并行術(shù)后化療初治乳腺癌患者的作用。方法 選取2015年1月～2017年1月我院收治的81例接受改良根治術(shù)并行術(shù)后化療的初治乳腺癌患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（40例）與研究組（41例）。對照組采用多西他賽+卡鉑方法，研究組采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療方法。比較兩組的腫瘤負荷、免疫功能。結(jié)果 研究組血清腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）199、CA153、CA125水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;研究組血清腫瘤活性分子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、結(jié)合素-4（nectin-4）、胸苷激酶-1（TK-1）、血小板第4因子（PF-4）、腫瘤特異生長因子（TSGF）水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;研究組血清CD3+、CD4+淋巴細胞比例、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+淋巴細胞比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 乳腺癌改良根治術(shù)后采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠降低乳腺癌患者腫瘤負荷，改善機體免疫應答反應，具有臨床推廣應用價值。

[關(guān)鍵詞]乳腺癌;曲妥珠單抗;腫瘤負荷;免疫功能

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）8（a）-0083-04

Application of Trastuzumab combined with chemotherapy in patients with breast cancer who underwent modified radical mastectomy and postoperative chemotherapy

GONG Yu-ai? ?SHU Cheng-rong▲? ?HAN Qi

Department of Oncology， Xianning Central Hospital （the First Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology）， Hubei Province， Xianning? ?437100， China

[Abstract] Objective To explore the application of Trastuzumab combined with chemotherapy in patients with breast cancer who underwent modified radical mastectomy and postoperative chemotherapy. Methods A total of 81 patients with newly treated breast cancer who underwent modified radical mastectomy and postoperative chemotherapy in our hospital from January 2015 to January 2017 were selected as research subjects. They were divided into a control group （n=40） and a study group （n=41） according to random number table method. The control group was treated with Docetaxel + Carboplatin method， and the study group was treated with combination of Trastuzumab and chemotherapy. The tumor load and immunity function of the two groups were compared. Results The levels of serum tumor markers including carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen （CA）199， CA153， and CA125 in the study group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of serum tumor active molecules like vascular endothelial growth factor （VEGF）， nectin-4， thymidine kinase-1 （TK-1）， platelet factor 4 （PF-4）， and tumor specific growth factor （TSGF） in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The ratio of serum CD3+， CD4+ lymphocyte， and CD4+/CD8+ in the study group were higher than those in the control group， and the ratio of CD8+ lymphocyte was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion The use of Trastuzumab combined with chemotherapy after improved radical mastectomy for breast cancer can reduce the tumor of breast cancer patients and improve their immune response， which has clinical application value.

[Key words] Breast cancer; Trastuzumab; Tumor load; Immunity function

乳腺癌占婦女新發(fā)癌癥的29%，其發(fā)病率逐漸年輕化，是20～59歲女性癌癥死亡的主要原因。乳腺癌中人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性患者約占1/4，且疾病程度更嚴重，具有較高的復發(fā)轉(zhuǎn)移率[1-2]。對于乳腺癌早期患者，臨床以手術(shù)根治為主，而對中晚期患者臨床通常采用手術(shù)、放療、化療聯(lián)合應用的綜合措施[3]。研究證實，乳腺癌根治手術(shù)后放化療雖然可以提高患者的1年生存率，但會降低中晚期患者機體免疫功能水平[4]。曲妥珠單抗作為一種靶向作用于HER-2的單克隆抗體，可更好地抑制腫瘤細胞增殖，并誘發(fā)其死亡[5-6]。本研究通過分析乳腺癌患者采用多西他賽+卡鉑治療的同時，加入曲妥珠單抗治療后腫瘤負荷改善及免疫功能情況，分析其在臨床中的應用價值，以期指導臨床用藥，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2017年1月我院收治的接受改良根治術(shù)并行術(shù)后化療的81例初治乳腺癌患者作為研究對象，年齡30～70歲，平均（49.35±4.23）歲。納入標準：①患者經(jīng)影像學和病理學檢查確診為HER-2陽性乳腺癌，排除轉(zhuǎn)移性來源[7];②患者能耐受手術(shù)，且無明顯全身化療禁忌證;③卡氏（Kamofsky performance score，KPS）≥70分[8]，預計生存期≥5年;④所有患者均簽署知情同意書;⑤經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：①HER-2陰性;②化療前檢查血常規(guī)、肝腎心肺功能、凝血功能異常;③嚴重心腦血管疾病及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。將患者以隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組。其中對照組40例，年齡30～70歲，平均（48.16±4.18）歲。研究組41例，年齡30～70歲，平均（50.11±5.06）歲。兩組患者年齡、腫瘤病理類型、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2治療方法

所有患者于術(shù)后2～3周內(nèi)，根據(jù)全身狀況及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南[9]進行化療。對照組采用多西他賽+卡鉑進行化療，靜脈滴注多西他賽（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20190109，規(guī)格：0.5 ml∶20 mg）75 mg/m2，靜脈滴注卡鉑（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20180710，規(guī)格：10 ml∶50 mg）6 mg/（ml·min）。每3周為1個療程，共進行6個療程。研究組除采用對照組化療方案外，同時接受曲妥珠單抗[商品名：赫賽汀，瑞士Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，生產(chǎn)批號：20180704，規(guī)格：440 mg（20 ml）]治療，初始劑量8 mg/kg，溶于250 ml生理鹽水中靜脈滴注3 h，隨后調(diào)整劑量為6 mg/kg，滴注1 h，1次/3周，共進行6個療程?；熎陂g內(nèi)，兩組患者均未使用其他免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1腫瘤負荷評估? 化療后，采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，3500 r/min離心10 min，分離血清。

采用雙抗夾心發(fā)光檢測法，使用化學發(fā)光免疫分析儀（鄭州安圖生物工程股份有限公司，型號：LUMO）檢測血清中腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）199、CA153、CA125水平，所用試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司（生產(chǎn)批號：332200、387687、387620、386357）。

采用酶聯(lián)免疫法，使用酶標儀（北京百泰克生物技術(shù)有限公司，型號：biotek Elx800）檢測血清腫瘤活性分子血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、結(jié)合素-4（nectin-4）、胸苷激酶-1（thymidine kinase-1，TK-1）、血小板第4因子（platelet factor-4，PF-4）、腫瘤特異生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）的水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司（生產(chǎn)批號：064281、057662、062537、060865、 058329）。

1.3.2免疫功能評估? 化療后采集患者空腹靜脈血3 ml，采用流式細胞術(shù)檢測T細胞亞群百分率，以評估免疫功能。使用流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特公司，型號：EPICS XL MCL-4C）及流式細胞試劑盒（美國貝克曼庫爾特公司，生產(chǎn)批號：6607013）測定CD3+、CD4+、CD8+淋巴細胞水平，并計算CD4+/CD8+比值。

1.4統(tǒng)計學方法

本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較行t檢驗或方差分析;計數(shù)資料以率表示，組間比較行χ2檢驗或秩和檢驗;當P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者腫瘤負荷的比較

2.1.1兩組血清腫瘤標志物水平的比較? 研究組患者血清腫瘤標志物CEA、CA199、CA153、CA125水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

2.1.2兩組血清腫瘤活性分子水平的比較? 研究組患者血清腫瘤活性分子VEGF、Nectin-4、TK-1、PF-4、TSGF水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

2.2兩組患者免疫功能水平的比較

研究組患者血清CD3+、CD4+淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+淋巴細胞比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表4）。

3討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全部惡性腫瘤的7%～10%，其中HER-2在病情進展中發(fā)揮著重要作用，過表達可促進癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移[10]。常規(guī)化療藥物雖然能夠一定程度上緩解病情惡化，但對機體免疫功能、腫瘤負荷產(chǎn)生影響，導致患者對化療耐受性和依從性降低，最終影響化療效果。曲妥珠單抗可作用于HER-2基因調(diào)控的細胞表面P185糖蛋白，是抗體依賴細胞介導細胞毒作用的潛在介質(zhì)，本身具有抗腫瘤作用，還可影響腫瘤細胞對化療的敏感性，從而提高化療效果[11]。曲妥珠單抗安全性較高，不會對患者造成嚴重后遺癥，可用于改善老年患者及病情較差患者的預后，是治療乳腺癌的一線治療藥物[12]。

血清中CEA、CA199、CA153、CA125是臨床上診斷乳腺癌常用的非特異性腫瘤生物標志物，對癌癥的診斷及嚴重程度、患者預后評估具有重要價值[13]。研究證實，癌癥患者血清中CEA、CA199、CA153、CA125的濃度與腫瘤負荷程度密切相關(guān)[14-15]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清中CEA、CA199、CA153、CA125水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠增強單純化療對乳腺癌細胞的殺傷作用，治療后使患者血清腫瘤生物標志物含量更低，從而降低腫瘤負荷。乳腺癌病灶區(qū)腫瘤細胞的增殖分化過程中能夠合成并分泌多種生物活性分子，這些病灶區(qū)局部腫瘤活性分子在腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲等過程中發(fā)揮著重要作用，進入血液循環(huán)中的腫瘤活性分子能夠在一定程度上反映癌細胞增殖活力和腫瘤負荷程度[16-17]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清中VEGF、Nectin-4、TK-1、PF-4、TSGF水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠增強多西他賽+卡鉑化療對乳腺癌細胞中腫瘤活性分子分泌的抑制作用，在一定程度上抑制了乳腺癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移及血管生成，使機體腫瘤負荷降低，從而提高化療的抗腫瘤作用。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組外周血中CD3+、CD4+淋巴細胞比例以及CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+淋巴細胞比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示曲妥珠單抗能夠激活并增強機體非特異性免疫功能，通過提高T淋巴細胞總數(shù)和輔助T淋巴細胞總數(shù)、降低免疫抑制T淋巴細胞總數(shù)，促進T淋巴細胞成熟，在一定程度上減輕化療對機體免疫功能造成的損傷，從而改善機體免疫應答反應[18]。

綜上所述，乳腺癌改良根治術(shù)后采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠降低乳腺癌患者腫瘤負荷，改善免疫功能。但因本研究觀察對象較少且未對患者進行長期隨訪調(diào)查，故需在后期臨床研究中擴大樣本量并進行長期隨訪分析，明確藥物療效。

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（收稿日期：2019-12-27）