原發(fā)性開角型青光眼視野損害進展相關(guān)因素的隨訪研究

耿文慧，王大博，韓 靜

0引言

青光眼是一種多因素性視神經(jīng)病變，其特征在于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cells，RGC)及其軸突的進行性病變導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)變薄，出現(xiàn)典型的青光眼性視神經(jīng)改變和視野喪失[1]。由于這種視野喪失是不可逆的，又加之青光眼患者視神經(jīng)病變的進展差異較大，早期識別疾病進展及對進展速度的了解對青光眼的臨床治療具有至關(guān)重要的意義。目前許多研究表明，眼內(nèi)壓(intraocular pressure,IOP)升高是青光眼發(fā)生和發(fā)展的最重要危險因素之一。但是在有些情況下，即使IOP始終保持在正常范圍內(nèi)，青光眼性視神經(jīng)病變?nèi)岳^續(xù)進展。大量青光眼患者在接受治療過程中視野嚴重受損甚至失明，這與過度依賴IOP來衡量治療的充分性不無關(guān)系。鑒別青光眼的結(jié)構(gòu)性和功能性改變在青光眼的早期診斷和治療及監(jiān)測其臨床進程中發(fā)揮重要作用[2]，因此，除IOP的監(jiān)測外，臨床上尚需各種儀器輔助進行功能性及結(jié)構(gòu)性檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)病情進展。此外，由于視野是一項心理物理學(xué)檢查，存在波動性，而且視野缺損越嚴重，波動性越大。這為通過隨訪視野判斷POAG病情進展帶來了困難。目前對POAG視野損害進展的相關(guān)因素研究不多，本研究對可能對視野損害進展產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進行分析，以期為臨床上更有效地利用視野隨訪POAG患者提供指導(dǎo)。

1對象和方法

1.1對象選取2017-09/2018-04我院收治的POAG患者39例77眼，年齡24～60歲，其中男28例55眼，女11例22眼，已行手術(shù)者20例39眼，未行手術(shù)者19例38眼。納入標準：(1)符合POAG的診斷標準[3];(2)隨訪開始前至少3mo內(nèi)，規(guī)律使用不超過2種常規(guī)降眼壓藥物，且眼壓控制在正常范圍內(nèi)(10～21mmHg)；(3)角膜厚度在正常值(500～550μm)范圍內(nèi)；(4)隨訪開始前3mo內(nèi)無眼部手術(shù)史；(5)除外高度近視；(6)無顱腦疾患、糖尿病、高血壓等全身疾病病史，并除外合并其他眼??；(7)裸眼或最佳矯正視力≥0.6；(8)OCT影像質(zhì)量≥45。排除標準：(1)患有任何危害性的全身性疾病(AIDS、白血病、癌癥等)；(2)妊娠，備孕婦女和乳母；(3)隨訪期間接受手術(shù)治療。本研究通過了青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者入組前均詳細了解并簽署了知情同意書。

1.2方法詳細詢問并記錄個人史、家族史及病史后，進行裸眼及最佳矯正視力檢查，Goldman壓平眼壓計測眼壓，眼底檢查，Octopus 900全自動視野計檢查及光學(xué)相干斷層掃描儀(OCT)檢查，隨診18mo。

1.2.1眼壓測量采用Goldman壓平眼壓計測IOP，眼球表面麻醉3次，熒光素鈉染色后，進行雙眼連續(xù)3次測量，選取平均值作為當(dāng)次IOP。隨訪18mo，觀察并記錄IOP波動。若同日連續(xù)測量≥2次，IOP>21mmHg，則研究對象出組。

1.2.2視野檢查應(yīng)用Octopus 900全自動視野計進行視野檢查。檢查前囑患者先在暗室內(nèi)適應(yīng)10～20min，向患者交代視野檢查時的注意事項。遮蔽一側(cè)眼，根據(jù)患者的屈光狀態(tài)進行矯正，應(yīng)用Octopus 900全自動視野分析儀的G2程序，背景光4asb，選取中央?yún)^(qū)域30°內(nèi)的60個檢測點進行檢測。以上所有檢查均由同一位具有豐富經(jīng)驗的技師進行操作。根據(jù)視野檢查結(jié)果按照Hodapp-Anderson-Parrish(HAP)分級標準[4]將視野缺損程度分為輕度(MD≥-6dB)，中度(-12dB≤MD<-6dB)，重度(MD<-12dB)。

1.2.3 OCT檢查0.5g/L復(fù)方托吡卡胺充分散瞳后，應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描儀(OCT)，以視乳頭為中心，直徑3.4mm，測量患者視盤周圍環(huán)形RNFL切面的平均厚度。隨訪基線，3、6、9、12、15、18mo，測量患者的眼壓波動、MD的變化趨勢及RNFL厚度的變化。

運用Octopus 900全自動視野計隨訪程序中趨勢分析進行隨訪，7次隨訪所得的MD值可得出趨勢性變化，顯示參數(shù)MD值變化趨勢為：視野損害進展P<5%，認為視野可能進展；視野損害進展P<1%，可高度懷疑視野損害進展，將二者均記為視野損害進展；MD值波動、改善或無變化者均記為未進展。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0進行數(shù)據(jù)分析，視野損害進展的影響因素分析首先采用單因素Logistic回歸分析篩選出獨立危險因素，進而對多因素采用非條件Logistic回歸分析，即自變量的篩選采用逐步回歸法。不同組間MD及RNFL差異性比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 各組不同IOP數(shù)值比較箱式圖。

2結(jié)果

視野損害進展的相關(guān)因素分析：隨訪期間所有研究對象的IOP，得出其均值、最大值及最小值。將其最大值與最小值之差定為波動值，并按波動值大小分為小幅波動(IOP波動≤4mmHg)，大幅波動(4mmHg

首先應(yīng)用單因素Logistic回歸分析對本研究納入的各種獨立因素進行逐一分析。這些獨立因素包括：青光眼家族史、吸煙史、飲酒史、年齡、性別、是否手術(shù)、IOP波動、RNFL厚度變化及基線視野缺損程度。對于9個納入研究的獨立因素，進行單因素回歸分析，篩選出具有顯著相關(guān)性的2個獨立危險因素，即RNFL厚度變化與基線視野缺損程度，見表2。

考慮到既往的研究中，年齡、IOP波動及是否手術(shù)與視野損害進展存在顯著相關(guān)性，在進一步的非條件Logistic回歸分析時，我們同樣納入了患者的年齡、是否接受手術(shù)治療、隨訪期間IOP波動(小幅及大幅波動)、RNFL厚度變化以及基線視野缺損程度。結(jié)果顯示：年齡與視野損害進展無關(guān)(OR=1.079;95%CI0.995～1.171;P=0.067)，是否手術(shù)與視野損害進展無關(guān)(OR=1.673;95%CI0.358～7.397;P=0.529)，IOP波動與視野損害進展無關(guān)(OR=0.936;95%CI0.432～2.027;P=0.866)。隨訪期間，RNFL厚度變化與視野損害進展有關(guān)，與RNFL厚度無變化者相比，厚度進一步輕度變薄與視野損害進展有關(guān)(OR=12.419，95%CI1.565～98.570，P=0.017)，厚度進一步明顯變薄則與視野損害進展顯著相關(guān)(OR=83.254，95%CI4.896～1415.663，P=0.002)?；€視野缺損程度與視野損害進展有關(guān)，其中與輕度基線視野缺損相比，中度基線視野缺損與視野損害進展相關(guān)性更大(OR=11.278，95%CI1.046～121.655，P=0.046)，與輕度基線視野缺損相比，重度基線視野缺損與視野損害進展的相關(guān)性無明顯差異(OR=3.878，95%CI0.654～23.007，P=0.136)，即中度基線視野缺損與視野損害進展相關(guān)性最大，輕度次之，重度最小，見表3。

表1 患者隨訪前后視野及RNFL變化

表2 各獨立因素回歸分析

3討論

本研究對POAG視野損害進展的相關(guān)因素進行分析，研究結(jié)果表明，青光眼家族史、吸煙及飲酒史、年齡、性別、是否手術(shù)及IOP波動均與視野損害進展無關(guān)(P>0.05)。Nouri-Mahdavi等[5]為期8a的隨訪研究中，比較了病情進展與未進展患者的平均IOP及IOP波動，發(fā)現(xiàn)在最初6a的隨訪中，所有IOP<18mmHg的眼睛最不可能出現(xiàn)視野損害進展，但其研究認為在基線IOP為23.2mmHg情況下，眼壓每波動1mmHg，視野損害進展率增加30%。而在本研究中，不論IOP小幅波動或大幅波動，輕中重不同程度基線視野缺損的患者，在隨訪周期內(nèi)組內(nèi)平均眼壓分別為17.69、17.11、17.05mmHg(均<18mmHg)，且峰值眼壓始終未超過21mmHg。因此，可以認為，峰值眼壓在青光眼隨訪過程中的重要性可能大于眼壓波動，但當(dāng)峰值眼壓超過一定范圍后，眼壓波動可能與視野損害進展有關(guān)。周堃等[6]研究者對溫州地區(qū)POAG患者視野缺損進展的危險因素研究發(fā)現(xiàn)，基線年齡增大是視野缺損進展的危險因素之一。但其研究對象的基線年齡較本研究中患者年齡明顯偏大。可能對于老年人來說，各種器官及血管功能等的退化，使得神經(jīng)節(jié)細胞對損傷的抵抗力進一步減弱，因而更易出現(xiàn)視野損害進展。本研究中，研究對象年輕化，與老齡患者相比，具有配合度高，屈光間質(zhì)對視野檢查的影響小等優(yōu)勢，因此檢查結(jié)果的可信度更高。前列腺素類降眼壓藥物廣泛應(yīng)用于POAG患者，孫興懷等通過不同種類前列腺素類藥物降眼壓效果的研究發(fā)現(xiàn)，使用前后眼壓下降幅度為19.0%～19.9%[7]。袁援生等對32例50眼POAG患者的研究中，術(shù)前1wk平均眼壓31.66±4.46mmHg，術(shù)后平均約1a 14.55±3.46mmHg，發(fā)現(xiàn)眼壓平均下降約50%[8]。由此可見，與單純使用降眼壓藥物相比，手術(shù)的降眼壓效果更佳。但本研究發(fā)現(xiàn)視野損害進展與是否手術(shù)無關(guān)，說明手術(shù)雖然提供了更好的眼壓控制能力，但如果手術(shù)患者和藥物治療患者的平均眼壓、峰值相近的情況下，它對視功能的保護并沒有起到作用。因此，不論接受藥物治療還是手術(shù)治療，在臨床隨訪這些患者時，平均眼壓和峰值眼壓應(yīng)受到更多的關(guān)注。此外，需要明確，青光眼家族史、吸煙及飲酒史的研究結(jié)果可能主要與本研究樣本量不足有關(guān)。

表3 POAG視野損害進展相關(guān)危險因素

隨訪期間RNFL變薄的程度與視野缺損的進展呈正相關(guān)。正如既往的研究發(fā)現(xiàn)的，OCT檢測的RNFL改變與視野平均缺損有較好的相關(guān)性[9]。青光眼的視野缺損是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其軸突損害的結(jié)果，RNFL越薄，視野損害越明顯，且視野損害與RNFL變薄或缺損呈直接對應(yīng)關(guān)系[10]。然而，這些研究主要針對RNFL厚度與視野缺損的相關(guān)性，而未明確隨訪過程中，RNFL的變化與視野缺損進展的相關(guān)性。王亞麗等[11]則進行了RNFL厚度的變化與視野損害進展的相關(guān)性研究，并發(fā)現(xiàn)RNFL厚度的變化與視野損害進展呈負相關(guān)。但其隨訪時間較短，僅為3mo，缺乏RNFL與MD變化的趨勢性分析。本研究則隨訪18mo，隨訪時間更長。通過MD的趨勢性分析，更加準確地評估視野損害進展的情況，多次RNFL的測量，有效減少測量誤差，極大地提高了測量結(jié)果的準確度和可信度。臨床工作中，單純依靠結(jié)構(gòu)性或功能性檢查往往會因為檢查的靈敏度和特異性、配合度、外界因素干擾等，導(dǎo)致無法及時發(fā)現(xiàn)病情進展。本研究中，RNFL變薄程度與視野損害進展呈正相關(guān)，RNFL未變薄者，視野多表現(xiàn)為無進展，輕度變薄者，視野可能進展，重度變薄者則視野最可能進展。提示我們可以將結(jié)構(gòu)性檢查與功能性檢查相結(jié)合，通過檢測RNFL變薄的程度及速度，對視野損害進展情況進行更有效地評估。

基線視野缺損的嚴重程度與視野損害進展相關(guān)(P<0.05)，且中度基線視野缺損與視野損害進展相關(guān)性最大，輕度次之，重度視野缺損最小。既往的研究表明視野損害進展呈線性，而不同的基線視野缺損程度下，線性進展幅度不同，主要表現(xiàn)為不同的斜率(輕度：-0.06/L/a；中度：-0.02/L/a；重度：-0.005/L/a)，也就是說，輕度視野缺損患者視野損害進展速度更快[2]。該研究重點側(cè)重于不同的基線視野缺損程度下視野進展的幅度，而本研究主要研究視野缺損程度與視野缺損進展的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，中度基線視野缺損與視野損害進展相關(guān)性最大?？赡苡捎谂c輕度及重度相比，中度基線視野缺損程度下，患者對視野損害進展隨訪的敏感性更高，導(dǎo)致視野損害進展更易被檢測到，即更易發(fā)現(xiàn)視野損害進展。輕度視野缺損青光眼患者，視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的丟失不多，視功能可能還存在一定的儲備能力，對于一些小的視野變化不宜表現(xiàn)出來。而重度視野缺損患者只殘存少量的神經(jīng)節(jié)細胞，且這些神經(jīng)節(jié)細胞大多處于亞健康狀態(tài)，其生理反應(yīng)存在更大的不確定性，在視野檢查中會出現(xiàn)假陰性率明顯升高[12-13]，這也造成其視野損害進展隨訪上的困難。雖可應(yīng)用動態(tài)視野檢查方法隨訪重度視野缺損青光眼患者，但其重復(fù)性和穩(wěn)定性欠佳，也不是一個理想的方法。此外，重度視野缺損青光眼進展性的評估沒有一個金標準，在結(jié)構(gòu)上難以區(qū)別所檢測到的改變是青光眼性改變還是年齡相關(guān)性改變，亦或是晚期青光眼患者出現(xiàn)的組織重塑過程。有研究發(fā)現(xiàn)3D立體視神經(jīng)頭(optic nerve head，ONH)檢查可隨訪重度視野缺損患者的進展，因此檢查不需要在掃描時精確分辨視網(wǎng)膜各層，這在晚期青光眼是很困難的[14]。本研究發(fā)現(xiàn)重度視野缺損患者視野缺損與視野缺損進展相關(guān)性差，提示我們對于晚期青光眼除規(guī)律的視野檢查外，隨訪亦可借助3D ONH檢查等視野外檢查。

目前，隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，POAG患者病情評估的策略逐漸增多，可選擇性也越來越多。但是，近年來視野檢查的隨訪、分析策略，準確性和靈敏性仍在不斷提高，視野檢查在青光眼的診斷和隨訪中仍發(fā)揮著不可替代的作用，正如國內(nèi)外研究者們一再強調(diào)的，作為青光眼診斷和隨訪管理的金標準，視野檢查未來幾年仍然是無可替代的[15-16]。本研究篩選獨立危險因素時，由于樣本量的限制和研究本身的局限性，只選擇部分具有顯著作用的獨立因素納入研究，其他一些未被納入研究的因素，可能對于本研究影響相對較小，并不意味著其與視野損害進展不存在相關(guān)性。

綜上所述，青光眼家族史、吸煙及飲酒史、年齡、性別、手術(shù)史以及眼壓波動不能為POAG患者進展性隨訪提供有價值的信息；RNFL的厚度變化可能會提供有用信息；輕度和重度視野缺損患者進展性的判斷應(yīng)結(jié)合視野外信息。在臨床工作中，我們應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者不同程度的視野缺損情況，通過適當(dāng)頻率的視野檢查及OCT輔助檢查，必要時結(jié)合其他檢查，提高患者依從性并及時發(fā)現(xiàn)患者病情進展。