17例非胃原發(fā)胃腸道間質(zhì)瘤的臨床病理分析及文獻(xiàn)回顧

袁建偉, 宣蘭蘭, 張亞銘

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是胃腸道最常見的原發(fā)性間葉源性腫瘤。GIST的發(fā)病率約(11～14.5)/100萬(wàn),占所有胃腸道腫瘤的1%～3%[1],原發(fā)于胃60%～70%,小腸20%～30%,直腸5%～15%,少數(shù)發(fā)生在結(jié)腸、闌尾、腸系膜、大網(wǎng)膜或腹膜后,發(fā)生于肝臟者多為轉(zhuǎn)移性GIST[2-3]。非胃原發(fā)GIST因發(fā)生率低,癥狀不具特異性,部位特殊,臨床及影像檢查方法局限,易導(dǎo)致誤診或漏診,診斷困難。本文對(duì)17例非胃原發(fā)GIST患者資料進(jìn)行回顧分析,并復(fù)習(xí)文獻(xiàn),旨在提高診治水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧分析2015年8月至2019年6月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院腫瘤外科的17例非胃原發(fā)GIST患者的資料。其中男8例,女9例,平均年齡(64±15)歲。患者就診時(shí)癥狀:腹部脹痛8例,腸道出血4例,排便困難1例,無(wú)癥狀4例。14例為初發(fā),3例為復(fù)發(fā)。病灶位于十二指腸3例,空回腸11例,直腸2例,胃小網(wǎng)膜囊1例。其中,12例患者接受KIT原癌基因受體酪氨酸激酶(KIT)及血小板源性生長(zhǎng)因子受體A(PDGFRA)檢測(cè)。

1.2 影像學(xué)特征 本組中4例患者行超聲檢查,其中2例超聲檢查發(fā)現(xiàn)腹腔或盆腔實(shí)性腫物,繼而行CT檢查顯示盆腔低密度灶(圖1A、1B)。4例患者行MRI檢查,2例意外發(fā)現(xiàn)腹盆腔占位(圖1C、1D)。16例患者行增強(qiáng)CT檢查。復(fù)發(fā)(2例)和轉(zhuǎn)移(1例)的患者,CT檢查診斷較明確(圖2A～2C)。1例患者小腸GIST術(shù)后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移(圖2D)。

1A:超聲顯示盆腔低回聲包塊,邊緣光滑,邊界清晰;1B:CT顯示盆腔低密度灶伴盆腔少量積液(箭頭);1C:盆腔MRI檢查發(fā)現(xiàn)盆腔腫瘤(箭頭);1D:因排尿困難行MRI檢查發(fā)現(xiàn)盆腔腫瘤(箭頭)圖1 發(fā)生于腹盆腔的GIST初診時(shí)不同檢查表現(xiàn)

2A、2B:1例復(fù)發(fā)患者CT表現(xiàn)為腹腔腫塊和肝臟占位;2C:小腸間質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā);2D:小腸間質(zhì)瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移(箭頭為轉(zhuǎn)移灶)圖2 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的影像學(xué)表現(xiàn)

2例患者因黑便、腹部脹痛而行CTA檢查,下腹部腸管邊緣可見富血管腫塊,考慮為小腸間質(zhì)瘤(圖3)。1例患者行小腸鏡檢查,發(fā)現(xiàn)空腸隆起病變,伴有潰瘍(圖4)。2例患者合并1型神經(jīng)纖維瘤病(NF-1),因腹痛、黑便就診,行CT檢查提示皮下多發(fā)結(jié)節(jié),十二指腸、小腸多發(fā)軟組織腫瘤(圖5)。

圖3 2例腸道GIST的CTA檢查表現(xiàn)(圖3A、3B箭頭所指為腫瘤)

4A:CT發(fā)現(xiàn)空腸類圓形病灶,腔內(nèi)生長(zhǎng)(箭頭);4B:小腸鏡檢查見腔內(nèi)生長(zhǎng)黏膜下病灶,表面見潰瘍、出血;4C:術(shù)后見腔內(nèi)生長(zhǎng)的黏膜下腫瘤,呈分頁(yè)狀,黏膜可見潰瘍(箭頭)圖4 1例小腸GIST患者CT、小腸鏡及術(shù)后大體標(biāo)本表現(xiàn)

5A、5B:增強(qiáng)CT可見小腸及十二指腸多發(fā)占位(箭頭);5C、5D:CT及MRI見回盲部占位(箭頭)圖5 合并1型神經(jīng)纖維瘤患者的影像學(xué)表現(xiàn)

1.3 病理學(xué)特征 13例手術(shù)患者的腫瘤長(zhǎng)徑為4.2(1.0～7.5)cm;8例患者核分裂象≤5/50高倍視野(HPF),3例核分裂象(6～10)/50HPF,2例核分裂象>10/50HPF。根據(jù)NIH危險(xiǎn)度分級(jí),極低危3例、低危4例、中危2例、高危4例。9例為梭形細(xì)胞型,4例為梭形細(xì)胞-上皮樣混合型。一些梭形細(xì)胞型GIST中瘤細(xì)胞形態(tài)溫和、密度較低,呈纖細(xì)的梭形,胞質(zhì)呈淡嗜伊紅色,無(wú)明顯核異型性(圖6),核分裂象少見或罕見。

圖6 梭形細(xì)胞型GIST鏡下表現(xiàn)(HE,×400)

1.4 免疫組化結(jié)果 免疫組化顯示CD117陽(yáng)性16例,DOG-1陽(yáng)性16例,CD34陽(yáng)性15例。平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)、結(jié)蛋白(Desmin)、S-100蛋白均陰性。Ki-67陽(yáng)性率13例<10%、4例>10%。

1.5 治療及預(yù)后 17例中13例原發(fā)患者行手術(shù)切除,余4例行穿刺活檢。手術(shù)患者中,擇期手術(shù)12例,1例因梗阻行急診手術(shù);3例患者行腹腔鏡探查術(shù),10例行開放手術(shù)。1例小網(wǎng)膜腫瘤行腫瘤切除術(shù),1例直腸病灶行直腸前切除術(shù),1例十二指腸腫瘤行遠(yuǎn)端胃切除術(shù),2例行十二指腸腫瘤切除。1例NF-1患者合并多發(fā)腫瘤未能R0切除。

術(shù)后未出現(xiàn)需外科干預(yù)的并發(fā)癥,無(wú)死亡事件,術(shù)后住院時(shí)間7～27(17±7)d。3例復(fù)發(fā)患者及1例直腸腫瘤患者行空心針穿刺活檢,并予以伊馬替尼(IM)400 mg/d治療。手術(shù)患者中,高?；颊哂枰曰驒z測(cè)，exon11、exon9突變者予以IM輔助治療,exon12、exon13突變予以舒尼替尼輔助治療。

中位隨訪時(shí)間28(2～48)個(gè)月,完全切除的患者未發(fā)現(xiàn)腹腔復(fù)發(fā),1例中?；颊呶葱蠭M治療,術(shù)后14個(gè)月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。13例手術(shù)患者至最后隨訪日期(2019年6月)均存活。3例復(fù)發(fā)患者中,1例肝轉(zhuǎn)移患者因肝衰死亡,2例行IM治療尚存活。1例直腸GIST患者行IM治療后失訪。

2 討論

GIST是消化道最常見的原發(fā)性間葉源性腫瘤,其中非胃原發(fā)GIST占30%～40%[4]。非胃原發(fā)GIST的發(fā)生部位及腫瘤復(fù)發(fā)情況,特別是基因診斷方面的研究報(bào)道較少。本文對(duì)17例非胃原發(fā)GIST患者的資料等進(jìn)行全面分析。

本組患者平均年齡為(64±15)歲,男女比例約為1∶1,與文獻(xiàn)[5]報(bào)道男性偏多不一致。非胃原發(fā)GIST的臨床癥狀通常與腫瘤大小和解剖位有關(guān),最常見的癥狀是胃腸道出血、腹痛及腹部腫塊[5]。據(jù)報(bào)道,12%～18%的非胃原發(fā)GIST患者無(wú)癥狀,系意外發(fā)現(xiàn)腫瘤[6],本文中4例系初診時(shí)超聲、CT、MRI檢查偶然發(fā)現(xiàn)病灶。與文獻(xiàn)[7]報(bào)道相似。

超聲作為篩查手段,其靈敏度不超過(guò)26%[8]。CT常用于GIST的檢測(cè)、定位、分期、評(píng)估手術(shù)計(jì)劃和治療反應(yīng)及術(shù)后隨訪等。CTA在診斷GIST伴胃腸道出血中臨床可行,其診斷靈敏度為90.9%[9]。MRI能提供良好的軟組織對(duì)比度,彌散序列可明確區(qū)別信號(hào),在區(qū)分小腸、直腸腫瘤時(shí)也是一種有效的成像方式。本研究中,2例患者行超聲檢查發(fā)現(xiàn)包塊,16例患者行增強(qiáng)CT檢查,有12例做出初步診斷,3例患者行CTA檢查,2例發(fā)現(xiàn)病變,4例行MRI檢查,2例發(fā)現(xiàn)病變。

盡管影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)較大的GIST,但對(duì)于合并腸梗阻的患者,因腸壁腫脹、水腫、增厚,臨床上很難識(shí)別病變及其類型。腸道GIST缺乏特異性,因而很難將其與其他腸道腫瘤區(qū)分開來(lái)。

膠囊內(nèi)鏡是一種安全無(wú)痛的小腸黏膜成像方法,對(duì)不明原因胃腸道出血患者最有用。小腸鏡可對(duì)膠囊內(nèi)鏡及放射檢查懷疑病變者進(jìn)一步明確診斷。據(jù)報(bào)道[10],小腸鏡診斷GIST的陽(yáng)性率可達(dá)88.3%。CT或MRI成像可用于診斷腔外生長(zhǎng)型腫瘤[11]。

本研究中GIST最常見的部位是空回腸,有11例,十二指腸3例,這與文獻(xiàn)[12]報(bào)道相似。腫瘤直徑小到<1 cm,大到10 cm以上。5例GIST可見腫瘤壞死或黏膜潰瘍,這可能是胃腸道出血的原因。

組織學(xué)和免疫組化是確診GIST所必需的,可幫助區(qū)分GIST和其他軟組織腫瘤。本文17例行HE染色示12例為梭形細(xì)胞,5例為混合型。腫瘤細(xì)胞核分裂數(shù)能預(yù)測(cè)GIST的預(yù)后,它反映了腫瘤分級(jí)和生長(zhǎng)速度。本組手術(shù)病例中有5例核分裂象>5/50HPF,與Wu等[13]報(bào)道的64.7%的小腸GIST患者核分裂象>5個(gè)/50HPF存在一定差異。本組手術(shù)病例中有4例(30.7%)為高危病例,略低于Xing等[12]對(duì)197例原發(fā)性小腸GIST的報(bào)道。

對(duì)于復(fù)發(fā)或不能手術(shù)切除的患者可行穿刺活檢,當(dāng)非轉(zhuǎn)移性GIST考慮行新輔助治療時(shí),或R0切除不可行時(shí),應(yīng)進(jìn)行術(shù)前活檢,本文中4例患者行活檢。

手術(shù)是非轉(zhuǎn)移性GIST的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,根據(jù)Wu等[13]的研究,完全腫瘤切除術(shù)是患者生存率的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素,患者行GIST完全切除后,中位生存期明顯增加。手術(shù)包括開腹手術(shù)和腹腔鏡切除術(shù),Ihn等[14]報(bào)道,與開腹手術(shù)相比,直徑<10 cm的小腸GIST患者行腹腔鏡手術(shù)后短期預(yù)后更好。對(duì)特殊部位的腫瘤,如十二指腸、直腸等,手術(shù)可合并嚴(yán)重并發(fā)癥或肛門切除,可采取局部切除的方法[15],術(shù)前新輔助治療可增加切除成功率。

50%的患者在完全切除后最終發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。IM是目前治療不可切除、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性GIST及術(shù)后輔助治療的一線藥物[16]。Z9001研究、EORTC62024試驗(yàn)和SSGX-VIII/AIO研究[17]分別對(duì)非胃原發(fā)GIST患者術(shù)后行1、2和3年的IM輔助治療,結(jié)果顯示3年的IM治療效果較好。最近研究發(fā)現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的IM輔助治療(3～5年)改善了中國(guó)高危GIST患者的長(zhǎng)期預(yù)后[18]。關(guān)于中?；颊叩妮o助治療效果目前爭(zhēng)議較大,Xin等[19]研究認(rèn)為,IM輔助治療能顯著改善中?；颊叩腞FS,特別是小腸和直腸GIST患者獲益更明顯。

基因檢測(cè)在GIST治療決策中仍存在較大爭(zhēng)議,目前指南僅將危險(xiǎn)度分級(jí)作為中高?；颊咝蠭M輔助治療的推薦依據(jù)。這就造成了危險(xiǎn)度分級(jí)主導(dǎo)的治療適應(yīng)證與基因分型之間的矛盾。筆者認(rèn)為,基因檢測(cè)可以準(zhǔn)確評(píng)估中高位患者的藥物及劑量選擇,部分患者可參照復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST治療方案,選擇二線、三線藥物等。研究顯示,IM和舒尼替尼治療失敗的患者,瑞格菲尼是一種選擇[20]。在基因檢測(cè)指導(dǎo)下,新的藥物不斷研發(fā),BLU-285作為一種高選擇性的KIT/PDGFRA抑制劑,對(duì)PDGFRα D842耐藥突變的患者效果極佳[21];DCC-2618對(duì)于多線耐藥后的晚期GIST患者的客觀緩解率及腫瘤控制時(shí)間均顯著優(yōu)于現(xiàn)有藥物[22]。

野生型GIST是目前GIST研究領(lǐng)域和臨床診治的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。本文基因檢測(cè)顯示4例患者為野生型。野生型GIST的發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)特性與突變型GIST存在顯著差異,涵蓋了多種分子改變導(dǎo)致的亞群,這些分子改變包括SDHx(SDHA/B/C/D)突變、BRAF、KRAS或NF-1基因突變等,部分合并胚系突變患者常合并臨床綜合征表現(xiàn)[23]。

野生型GIST通常表現(xiàn)為IM原發(fā)耐藥,其他靶向藥物治療效果欠佳。而一小部分包含ETV6-NTRK3融合基因的野生型SDH無(wú)缺陷型GIST患者可能例外。一項(xiàng)針對(duì)TRK抑制劑拉羅替尼的Ⅱ期研究招募了55例TRK融合基因陽(yáng)性的癌癥患者,3例為GIST患者,其中2例患者獲得部分反應(yīng),1例獲得完全反應(yīng)[24]。

本文回顧性了單中心17例非胃原發(fā)GIST的臨床表現(xiàn),結(jié)果顯示大多數(shù)病例在發(fā)病時(shí)癥狀不具特異性。十二指腸鏡、小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡以及增強(qiáng)CT、CTA、MRI等技術(shù)為GIST臨床診斷提供較大幫助。基因檢測(cè)在診斷、分型及治療中愈發(fā)重要。非胃原發(fā)GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高,中?；颊呓ㄗh行3年IM輔助治療。不可切除GIST或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST治療需要結(jié)合危險(xiǎn)度分級(jí)及基因檢測(cè),選擇合適的治療藥物或劑量。