中性粒細胞/淋巴細胞比值與結直腸癌病理因素及預后相關性

唐元新，段鶴，王黎明，唐世磊，張德巍

結直腸癌在世界范圍內的發(fā)病率和死亡率均較高，是全球第三大常見惡性腫瘤。調查顯示，全球每年結直腸癌死亡率為15.9/10萬，結直腸癌的人群發(fā)病率為4.7%[1]。術前評估結直腸癌患者的預后對于指導治療、預測預后具有重要意義。研究證實，腫瘤炎性細胞浸潤、C-反應蛋白、低白蛋白血癥等與結直腸癌預后相關，提示全身炎癥反應在結直腸癌預后和進展中發(fā)揮重要作用[2]。全身炎癥是影響手術后結直腸患者預后的獨立危險因素[3]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)是反映全身炎癥反應的重要指標[4]，但其在預測結直腸癌預后中的作用尚存爭議。本研究通過觀察NLR與結直腸癌病理因素及預后的相關性，以期為臨床預測結直腸癌預后提供有效依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1月至2016年1月中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院收治的可手術治療的結直腸癌患者120例。其中男63例，女57歲；年齡37～75(52.9±6.7)歲；體重指數(23.4±2.3)kg/m2。納入標準：均接受結直腸癌根治性切除術，且術后病理符合結直腸癌診斷；對本研究內容和項目了解且簽訂知情同意書；TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期；臨床病歷資料完整。排除標準：合并其他惡性腫瘤、精神疾病、自身免疫性疾病、嚴重基礎疾病且預期生存時間<5年、凝血功能障礙等；術前存在感染性疾病(如敗血癥)及可能影響NLR的疾??；術前接受其他抗癌治療，包括生物治療、放療、化療及免疫治療等；正在參與其他研究；圍手術期嚴重并發(fā)癥等。本研究通過我院倫理委員會審批。

1.2 研究方法 通過查閱病例方式收集患者臨床資料，包括人口學資料(年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史)，疾病相關資料(惡性腫瘤家族史、合并高血壓、合并糖尿病、合并冠心病、腫瘤大小、腫瘤位置、分化程度、TNM分期、神經侵犯情況、脈管侵犯情況)，生化資料(血常規(guī)、纖維蛋白原水平)。收集患者入院2 d的血常規(guī)資料，計算NLR，分析NLR與結直腸癌病理因素的關系，繪制ROC曲線，分析術前NLR對可手術結直腸癌患者死亡率的預測價值，并分析影響直腸癌全因死亡的危險因素。

1.3 隨訪方法 于手術后通過查閱住院病歷、門診病歷及電話隨訪等方式對患者進行隨訪，每3個月隨訪一次。隨訪截至2019年3月30日。隨訪終點為全因死亡。生存時間定義為死亡時間或截至隨訪時間與手術時間的差值。

2 結果

2.1 NLR對死亡的預測價值分析 截至隨訪結束，本組120例患者中有10例失訪，隨訪成功率91.7%(110/120)。隨訪時間39～63個月，中位隨訪時間為55個月。110例中死亡37例，存活73例。以死亡為終點繪制ROC曲線，曲線下面積(AUC)為0.66(P<0.05)。NLR預測死亡的最佳臨界點為3.1。當NLR為3.1時，NLR預測死亡的靈敏度為65.2%，特異度為74.4%，見圖1。

圖1 NLR預測結直腸癌患者死亡的ROC曲線

2.2 NLR與結直腸癌患者臨床病理因素的關系 以NLR的最佳臨界點3.1為界限，將本組110例患者分為兩組：NLR升高組(NLR>3.1)40例，NLR降低組(NLR≤3.1)70例。兩組患者的性別、體重指數、吸煙史、飲酒史、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)、纖維蛋白原水平、腫瘤最長直徑、神經侵犯、脈管侵犯、分化程度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。NLR升高組的年齡、惡性腫瘤家族史比例、腫瘤部位在結腸者及TNM分期為Ⅲ期的比例高于NLR降低組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。以NLR升高為因變量(NLR升高組=1，NLR降低組=0)，以年齡(≤60歲=0，>60歲=1)、惡性腫瘤家族史(是=0，否=1)、腫瘤部位(直腸=0，結腸=1)及TNM分期(Ⅰ、Ⅱ期=0，Ⅲ期=1)為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，結果顯示，腫瘤部位為結腸(OR=1.325，95%CI：1.104～2.654，P=0.042)、TNM分期高(OR=1.674，95%CI：1.233～5.987，P=0.032)是術前NLR升高的獨立危險因素。

表1 NLR升高組與NLR降低組的臨床病理因素比較

2.3 結直腸癌患者預后的影響因素分析 NLR升高組的累積生存率顯著低于NLR降低組，差異有統(tǒng)計學意義(Log-rankχ2=5.698，P=0.022)，見圖2。使用Cox回歸分析影響死亡預后的因素，單變量分析結果顯示，纖維蛋白原水平、腫瘤分化程度、年齡、TNM分期、脈管侵犯、術前NLR均是患者預后死亡的影響因素(P<0.05)，見表2。多因素分析結果顯示，術前年齡、TNM分期、脈管侵犯、腫瘤分化程度、術前NLR是結直腸癌患者死亡率的獨立影響因素(P<0.05)，見表3。

圖2 NLR降低與NLR升高患者的生存曲線

表2 結直腸癌患者死亡率的單因素分析

表3 結直腸癌患者死亡率的多因素分析

3 討論

腫瘤組織和癌旁細胞內存在大量的非免疫細胞(如纖維組織細胞)和免疫細胞(嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞、自然殺傷細胞和樹突狀細胞)等[5]。非免疫細胞和免疫細胞相互作用形成高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。淋巴細胞在維持腫瘤微環(huán)境中起著至關重要的作用，腫瘤浸潤淋巴細胞的增加與抗腫瘤活性直接相關。失調的全身炎癥反應促進癌癥進展。已有多數研究證實，白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、C-反應蛋白和白蛋白水平與多種惡性實體瘤的預后相關[6-7]。NLR、單核細胞/淋巴細胞比例、血小板/淋巴細胞比例均是反映全身炎癥反應的有效指標，其水平異?？煞从硱盒阅[瘤患者炎癥反應水平，血液和特定組織中的NLR可預測多種惡性腫瘤的治療效果及預后，如小細胞肺癌、胃癌等[8-9]。

本研究中，NLR預測結直腸癌患者死亡率的最佳臨界點為3.1，與江慧洪等[10]研究中NLR最佳臨界點為3.0差別不大。本研究證實，NLR升高結直腸癌患者的生存率低于NLR降低的患者，NLR預測死亡的靈敏度為65.2%，特異度為74.4%。預后分析還證實，術前NLR是影響結直腸癌患者死亡率的獨立因素，提示術前NLR對預測結直腸癌患者死亡率具有較高價值，術前NLR升高患者的預后較差。Dimitriou等[11]觀察了296例Ⅱ期可手術結直腸癌患者的預后，發(fā)現術前NLR升高的Ⅱ期結直腸癌患者的死亡率和復發(fā)轉移率均較高。Borazan等[12]研究也證實，高NLR對接受根治性手術的結直腸癌患者的總體存活率有不利影響，本研究結果與上述結果相同。本研究行l(wèi)ogistic回歸分析顯示腫瘤部位、TNM分期是術前NLR升高的獨立影響因素，Ⅲ期及結腸癌患者的術前NLR較高。江慧洪等[10]研究也證實，術前NLR與較高病理分期及淋巴結轉移明顯相關，但NLR升高與腫瘤分期的因果關系尚不能確定，仍需要進一步研究證實。本研究還證實，TNM分期、腫瘤分化程度、脈管侵犯是結直腸癌患者死亡率的獨立影響因素。江慧洪等[10]研究證實腫瘤TNM分期及分化程度均與結直腸癌的預后相關。潘麗等[13]研究證實脈管侵犯、TNM分期影響患者預后。本研究結果也與上述研究結果一致。

既往研究證實，炎癥因子表達增加與結直腸癌患者存活率低呈正相關[14-15]。中性粒細胞不僅通過外源性途徑改變腫瘤微環(huán)境，還可分泌一些炎癥介質來促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移[16-17]。淋巴細胞減少通常伴有白細胞增多癥和血小板增多癥，這可能有助于腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，并防止細胞毒性T細胞對自身免疫反應的損害[18]。因此NLR升高與較差預后有關。本研究采用前瞻性研究方法觀察結直腸癌患者的預后，對納入患者統(tǒng)一檢測NLR并集中隨訪，可避免對患者的選擇偏倚，防止NLR檢測方法差異對結果造成的影響，且隨訪時間較長，結果更加準確。本研究采用ROC和AUC判斷NLR的截斷值，分組更加科學。但本研究病例數有限，仍需大樣本研究進一步證實結論。

綜上所述，術前NLR是結直腸癌患者死亡率的獨立影響因素，術前NLR升高的結直腸癌患者預后較差，死亡率較高。術前NLR可能成為結直腸癌預后的有效生物學標志物，術前檢測NLR可初步判定患者預后情況，從而指導臨床治療。此外，TNM分期、年齡、腫瘤分化程度、脈管侵犯也是結直腸癌患者死亡率的獨立影響因素，TNM分期高、高齡、分化程度低及脈管侵犯的結直腸癌患者的死亡率高，值得臨床重視。