產(chǎn)后抑郁癥的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

周羽珊，程勃超，賈志云，3*

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression，PPD)是產(chǎn)婦在分娩后出現(xiàn)的抑郁情緒，主要表現(xiàn)為悲傷、易怒、抑郁、煩躁、睡眠障礙及強(qiáng)迫行為等[1]?！毒窦膊≡\斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》(diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-5)將圍產(chǎn)期抑郁癥定義為妊娠期間或分娩后四周內(nèi)抑郁發(fā)作[2]。產(chǎn)后一年是女性精神極度脆弱及精神疾病高發(fā)的時(shí)期，在這一時(shí)期，85%的初產(chǎn)婦會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)后情緒的波動(dòng)，10%～20%的產(chǎn)婦被診斷為PPD[3]。PPD是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，對(duì)母親、她們的孩子和家庭產(chǎn)生重大影響，造成了嚴(yán)重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[4]。目前關(guān)于PPD的病理生理機(jī)制的研究主要集中在妊娠及分娩過程中產(chǎn)婦體內(nèi)激素水平(雌激素、孕激素及催產(chǎn)素等) 的急劇變化[5]，其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚不明，PPD的診斷與治療評(píng)價(jià)主觀化，缺乏可用于精神疾病預(yù)測(cè)、鑒別診斷、轉(zhuǎn)歸預(yù)判以及療效監(jiān)測(cè)的有效手段。導(dǎo)致PPD的早期診斷、治療方案選擇及隨訪評(píng)價(jià)困難。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)心理精神疾病的腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝改變有了新的認(rèn)識(shí)，為疾病的診斷與療效評(píng)估提供了科學(xué)的研究方法。筆者就PPD的神經(jīng)影像學(xué)最新研究進(jìn)展作此綜述。

1 產(chǎn)后抑郁神經(jīng)影像學(xué)研究現(xiàn)狀

1.1. 腦代謝

1.1.1 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像研究的發(fā)現(xiàn)

正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)是常用的研究腦的神經(jīng)影像方法。目前已有研究利用PET來探索PPD大腦代謝的改變，這些研究發(fā)現(xiàn)PPD患者存在單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂[5]。作為單胺能神經(jīng)遞質(zhì)中重要的一員，5-羥色胺是圍產(chǎn)期抑郁發(fā)生的重要介質(zhì)，5-羥色胺1A突觸后受體的減少會(huì)增加產(chǎn)后焦慮和抑郁情緒的出現(xiàn)幾率，影響母親與嬰兒的互動(dòng)。使用PET評(píng)估抑郁女性(產(chǎn)后與非產(chǎn)后)與健康對(duì)照組(產(chǎn)后與非產(chǎn)后)的多巴胺受體在大腦的變化，發(fā)現(xiàn)抑郁患者的前扣帶回、內(nèi)側(cè)顳葉和外側(cè)眶額的5-羥色胺1A突觸后受體結(jié)合力均減低，并且降低幅度＞20%，提示單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)異?？赡苁荘PD發(fā)病的重要因素[6]。另一項(xiàng)PET研究指出PPD患者單胺氧化酶a在全腦中的含量明顯升高，其中前額葉和前扣帶回的含量升高22%，產(chǎn)后易哭泣(未達(dá)PPD診斷標(biāo)準(zhǔn))的母親單胺氧化酶a的含量較對(duì)照組升高15%，提示在PPD中可能存在單胺代謝增強(qiáng)和促氧化狀態(tài)，并且單胺氧化酶a水平相應(yīng)升高，會(huì)增加產(chǎn)后悲傷情緒所致的產(chǎn)后哭泣等臨床癥狀的發(fā)生率[7]。

1.1.2 磁共振波譜研究的發(fā)現(xiàn)

PET檢查具有輻射性，不適用于需要哺乳的產(chǎn)婦。磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)的出現(xiàn)為無輻射研究腦內(nèi)遞質(zhì)代謝提供了很好的條件。目前關(guān)于普通抑郁癥患者的谷氨酸代謝研究很多，對(duì)PPD的研究數(shù)量很少。前額葉是抑郁癥出現(xiàn)的關(guān)鍵腦區(qū)，在左側(cè)背外側(cè)前額葉中，PPD患者谷氨酸復(fù)合物(谷氨酸+谷氨酰胺)含量減低，提示相應(yīng)腦區(qū)皮層活性減低[8]；但是在內(nèi)側(cè)前額葉皮層PPD者谷氨酸含量增加[9]。抑郁患者發(fā)作期在背外側(cè)前額葉皮層也存在谷氨酸代謝失調(diào)，與PPD患者具有相似的神經(jīng)發(fā)病機(jī)制；但是在內(nèi)側(cè)前額葉皮層二者谷氨酸代謝情況相反，這種差異的存在可能與產(chǎn)后這一時(shí)期女性激素(即雌激素和黃體酮)和相關(guān)神經(jīng)活性類固醇的波動(dòng)有關(guān)。谷氨酸在前扣帶回含量的降低與PPD患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA)活動(dòng)減低相關(guān)[10]。腦內(nèi)N-乙酰天冬氨酸主要存在于神經(jīng)元及軸索中，其腦內(nèi)含量的降低可以反映神經(jīng)元功能受損的程度。中重度PPD患者海馬N-乙酰天冬氨酸含量顯著降低，導(dǎo)致與海馬相關(guān)的記憶和注意力受損[11]。一項(xiàng)研究聚焦PPD患者大腦γ-氨基丁酸代謝的情況，發(fā)現(xiàn)PPD患者枕葉γ-氨基丁酸含量較對(duì)照組下降[12]，可能提示產(chǎn)后這一時(shí)期女性易受到情緒困擾，未能充分適應(yīng)神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)境的變化是PPD患者發(fā)生產(chǎn)后抑郁的原因。

1.2 腦功能

功能性磁共振成像(functional mangetic resonance，fMRI)是一種檢測(cè)大腦血氧飽和依賴水平變化的成像技術(shù)，這種血氧飽和水平變化是大腦在激活或靜止?fàn)顟B(tài)下對(duì)神經(jīng)活動(dòng)變化的反應(yīng)。眾多研究報(bào)道的PPD患者腦活動(dòng)異常區(qū)域主要分布在杏仁核、海馬、扣帶回、眶額葉、背外側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)前額葉、頂葉及內(nèi)側(cè)顳葉等(圖1)。

1.2.1 靜息態(tài)fMRI研究的發(fā)現(xiàn)

靜息態(tài)fMRI是病人在靜息狀態(tài)下完成的fMRI掃描，現(xiàn)有研究主要基于腦功能連接分析(functional connectivity，F(xiàn)C)，通過局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、功能網(wǎng)絡(luò)連接分析(functional network connectivity，F(xiàn)NC)及鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）等方法對(duì)PPD患者的大腦功能改變進(jìn)行分析[13-17]。Wang等[14]發(fā)現(xiàn)PPD產(chǎn)婦的扣帶回、后扣帶回、額葉、頂葉及額葉內(nèi)側(cè)回等ReHo增加，顳葉ReHo降低。與正常產(chǎn)婦后扣帶回ReHo降低不同[18]，PPD患者后扣帶回的ReHo增加可能會(huì)導(dǎo)致其對(duì)負(fù)性情景的記憶增強(qiáng)，進(jìn)一步增加負(fù)性事件對(duì)心理的影響。顳葉是記憶、情感及其他心理活動(dòng)的中樞，該區(qū)域ReHo減低與PPD患者的抑郁、焦慮及消極認(rèn)知出現(xiàn)有關(guān)。在關(guān)于PPD患者功能網(wǎng)絡(luò)連接分析上，研究發(fā)現(xiàn)PPD患者前扣帶回、海馬、杏仁核和背外側(cè)前額葉以及皮質(zhì)和皮質(zhì)邊緣區(qū)域之間的功能連接減弱，從而無法有效抑制邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)致抑郁發(fā)作，同時(shí)與負(fù)性情緒加工有關(guān)的杏仁核與頂上回及顳葉的功能連接增強(qiáng)，可能進(jìn)一步增加了患者的負(fù)面情緒[15-16]。大腦半球間的連接反映了左右半球之間的信息交換和整合，為進(jìn)一步了解大腦半球間的功能連接，Zhang等[17]通過VMHV方法對(duì)兩組產(chǎn)婦進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與正常產(chǎn)婦相比，PPD患者雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉、背側(cè)前扣帶回及眶額葉VMHC值明顯下降，并與愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這可能導(dǎo)致患病產(chǎn)婦意識(shí)減弱，以及對(duì)情緒刺激的反應(yīng)減弱。

1.2.2 任務(wù)態(tài)fMRI研究的發(fā)現(xiàn)

在母性行為中，健康母親在面對(duì)自己孩子的面孔時(shí)，大腦雙側(cè)杏仁核和背側(cè)前額葉的活動(dòng)增強(qiáng)[19]。但有多項(xiàng)fMRI研究發(fā)現(xiàn)PPD患者杏仁核在應(yīng)對(duì)消極詞匯刺激[20-21]、面孔刺激[19]及嬰兒微笑刺激時(shí)[22]，活動(dòng)不同程度減低。在接受抗抑郁藥物或催產(chǎn)素治療后PPD患者杏仁核對(duì)性刺激的反應(yīng)增強(qiáng)[23]。產(chǎn)后，正常母親杏仁核活動(dòng)增加，提示她們對(duì)威脅內(nèi)容的敏感性增加，這對(duì)保護(hù)嬰兒有利。PPD患者杏仁核對(duì)威脅刺激的活動(dòng)減低會(huì)導(dǎo)致在面對(duì)問題時(shí)做出不正確的判斷，對(duì)嬰兒微笑面孔刺激的反應(yīng)下降不利于母嬰積極情緒的傳遞，影響母嬰關(guān)系建立。同時(shí)，正常母親在面對(duì)刺激時(shí)大腦存在左背內(nèi)側(cè)前額葉-左杏仁核連接和雙側(cè)杏仁核-右側(cè)島葉功能連接，而這些功能連接在PPD患者大腦中是受損的，前者影響大腦杏仁核活動(dòng)對(duì)負(fù)面情緒進(jìn)行社會(huì)性移情的調(diào)節(jié)，后者與母親出現(xiàn)抑郁和焦慮癥狀相關(guān)[19，22]。因此，PPD的發(fā)病機(jī)制可能與大腦杏仁核活動(dòng)減弱，并且與杏仁核-背內(nèi)外側(cè)前額葉與杏仁核-島葉功能連接受損相關(guān)。但在抑郁癥患者的神經(jīng)影像研究中，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者杏仁核應(yīng)對(duì)威脅刺激的活動(dòng)性增加，從而對(duì)負(fù)面刺激的處理優(yōu)先化[24]，這與PPD患者杏仁核的反應(yīng)是不一致的，這一發(fā)現(xiàn)為深入了解PPD的特異腦神經(jīng)機(jī)制提供了可能。

在母嬰關(guān)系中，母親的照料對(duì)嬰兒的成長(zhǎng)至關(guān)重要，照料的動(dòng)機(jī)與積極性與紋狀體的活動(dòng)密切相關(guān)[25]。PPD患者紋狀體對(duì)積極性刺激(金錢獎(jiǎng)勵(lì)實(shí)驗(yàn)、成人微笑面孔刺激)和消極刺激(嬰兒哭聲)的反應(yīng)均下降[26-28]。腹側(cè)紋狀體在應(yīng)對(duì)積極刺激活躍高峰沒有得到有效的維持，迅速下降，可能導(dǎo)致PPD患者照料動(dòng)機(jī)和目標(biāo)導(dǎo)向性行為的改變。而背側(cè)紋狀體對(duì)刺激的反應(yīng)減低會(huì)干擾母親對(duì)后代照顧的動(dòng)機(jī)。相反，腹側(cè)紋狀體和背側(cè)紋狀體反應(yīng)越強(qiáng)，母親照料的積極性就越強(qiáng)。Morgan等[27]發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀相對(duì)較輕的PPD患者的照料行為與楔前葉和枕葉的活動(dòng)性相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)PPD患者大腦眶額葉對(duì)嬰兒信號(hào)的反應(yīng)遲鈍[21]，該區(qū)域與情緒抑制調(diào)節(jié)相關(guān)[29]，這一結(jié)果可能有助于進(jìn)一步解釋PPD患者的癥狀。

1.2.3 PPD疾病異常腦網(wǎng)絡(luò)假說

大量fMRI研究提示PPD的發(fā)病涉及多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)異常[3]，包括：(1)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network，ECN)，又稱為認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)，功能上由背外側(cè)前額葉、前扣帶回以及枕葉外側(cè)皮質(zhì)組成，在復(fù)雜認(rèn)知功能中起到重要作用，特別是執(zhí)行控制及任務(wù)完成。并且該網(wǎng)絡(luò)參與行為和情緒的認(rèn)知調(diào)控[30]；(2)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)，功能上包括內(nèi)側(cè)前額葉，前/后扣帶回，內(nèi)側(cè)顳葉，頂下小葉和海馬。通常默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在大腦執(zhí)行復(fù)雜認(rèn)知功能受抑制，在獨(dú)自進(jìn)行思維活動(dòng)時(shí)被激活[31]；(3)顯著網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)，功能上主要包括背側(cè)前扣帶回和島葉，在識(shí)別與生物和認(rèn)知最相關(guān)的事件以很好的適應(yīng)環(huán)境，引導(dǎo)注意和行為方面起著至關(guān)重要的作用，是構(gòu)成認(rèn)知、穩(wěn)態(tài)、動(dòng)機(jī)和情感系統(tǒng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)；(4)情緒網(wǎng)絡(luò)(affective network，AN)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)參與情緒調(diào)節(jié)和動(dòng)機(jī)性刺激的顯著性的監(jiān)控，與自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)相互連接，杏仁核和膝下前扣帶回是其關(guān)鍵腦區(qū)[16]。

后扣帶回功能通常被認(rèn)為與視覺空間定位、情感及非情感信息的記憶處理相關(guān)，在自我反省和社會(huì)認(rèn)知方面的有重要作用，PPD患者后扣帶回低頻神經(jīng)活動(dòng)下降，可能會(huì)影響母親在社會(huì)生活中對(duì)她和嬰兒關(guān)系的認(rèn)知，使得她在母親這一身份上不能勝任[32]。在關(guān)于靜息態(tài)功能連接的研究中，PPD患者后扣帶回-右側(cè)杏仁核功能連接，背內(nèi)側(cè)前額葉皮層和楔前葉、后扣帶回和前扣帶回功能連接較對(duì)照組明顯減低，提示DMN和AN的受損，這些神經(jīng)回路連接改變可能在臨床上表現(xiàn)為患者的自我評(píng)價(jià)和情緒感知的障礙[16，33-34]。

島葉是整合與情緒相關(guān)線索的腦區(qū)，并通過廣泛的邊緣連接激活情緒反應(yīng)。島葉與前扣帶回的激活通常被認(rèn)為與內(nèi)在情緒處理有關(guān)。而前扣帶回-島葉神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)與PPD的一些癥狀有關(guān)，如軀體癥狀，以及對(duì)人際關(guān)系反饋的錯(cuò)誤評(píng)估[35]。島葉與前扣帶回參與內(nèi)在感知狀態(tài)處理與多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自適應(yīng)切換，在進(jìn)行復(fù)雜認(rèn)知任務(wù)處理時(shí)SN抑制DMN而激活ECN網(wǎng)絡(luò)，在靜息無外來刺激時(shí)，SN激活DMN而抑制ECN活動(dòng)。而SN協(xié)調(diào)DMN與ECN關(guān)系的失敗，與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)[36]。PPD患者島葉在消極詞匯與嬰兒信號(hào)的刺激下出現(xiàn)不同激活模式，在消極詞匯刺激下島葉活動(dòng)性增加，這種反應(yīng)放大了患者的抑郁情緒[21]；面對(duì)嬰兒微笑時(shí)島葉活動(dòng)性減弱，可能影響母親對(duì)嬰兒的快樂的移情反應(yīng)[37]。Laurent等[37]發(fā)現(xiàn)PPD患者背側(cè)前扣帶回對(duì)嬰兒的痛苦表情表現(xiàn)出遲鈍的反應(yīng)，可以通過與旁邊緣結(jié)構(gòu)的聯(lián)系影響情緒反應(yīng)。因此，正常母親在面對(duì)嬰兒痛苦信號(hào)時(shí)背側(cè)前扣帶回高活動(dòng)性可能會(huì)幫助母親更好地評(píng)估和控制情況，選擇適當(dāng)?shù)牟呗詠戆矒釈雰?。相反，背?cè)前扣帶回活動(dòng)性減低可能會(huì)導(dǎo)致PPD患者在面對(duì)嬰兒的痛苦時(shí)感到無助，表現(xiàn)為退縮或過分干涉。

1.3 腦結(jié)構(gòu)

結(jié)構(gòu)磁共振是利用磁共振對(duì)大腦的灰質(zhì)白質(zhì)分布的形態(tài)進(jìn)行測(cè)量，此外還可以使用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)確定大腦白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)纖維束的位置、走行方向和部分各向異性指數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，可以對(duì)大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)早期完整性進(jìn)行檢測(cè)[38]。Silver等[39]的研究指出PPD患者左前肢內(nèi)囊FA值明顯降低，提示額葉皮層下神經(jīng)回路紊亂和大腦半球結(jié)構(gòu)連接中斷。正常妊娠會(huì)導(dǎo)致母親大腦的灰質(zhì)白質(zhì)體積發(fā)生改變。Kim等[40]利用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦大腦上、中、下前額葉、中央前回、中央后回、上頂葉、頂葉、島葉及丘腦等中灰質(zhì)體積均有增加。這些體積變化區(qū)域局限于與母親行為和母嬰互動(dòng)有關(guān)的區(qū)域。但是到目前為止，還沒有任何影像學(xué)研究對(duì)產(chǎn)后情緒健康的婦女與PPD患者之間的大腦灰質(zhì)形態(tài)測(cè)量、體素形態(tài)測(cè)量、表面積和皮層厚度進(jìn)行差異評(píng)估。

2 目前研究的局限性和未來展望

近年來以MRI為代表的神經(jīng)影像技術(shù)快速發(fā)展，對(duì)精神疾病神經(jīng)機(jī)制研究起到巨大的推動(dòng)作用。隨著新的技術(shù)不斷出現(xiàn)，MRI已能夠提供從宏觀組織形態(tài)到微觀亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、從血流和能量代謝到高級(jí)腦功能網(wǎng)絡(luò)等不同層次的生理病理信息，體現(xiàn)了信息多維度與多模態(tài)的特點(diǎn)。

PPD發(fā)病率很高，但是與之相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)研究很少，這可能是由于受試者招募困難，產(chǎn)婦還有較多顧慮所致。利用PET和MRS評(píng)估產(chǎn)后大腦生化系統(tǒng)變化的PPD影像研究尚處于起步階段。PPD患者大腦單胺氧化酶A、氨基丁酸、谷氨酸及多巴胺等的代謝變化已有報(bào)道。雖然還沒有完全了解這些大腦生化變化對(duì)產(chǎn)后抑郁癥的影響，但這些影像學(xué)研究為今后的研究奠定了基礎(chǔ)，對(duì)PPD的治療和預(yù)防具有重要意義。盡管PPD的靜息態(tài)fMRI的研究數(shù)量有限，但是任務(wù)態(tài)fMRI關(guān)于其大腦活動(dòng)及功能連接改變的報(bào)道越來越多，在任務(wù)態(tài)fMRI的研究中，大多數(shù)的研究集中在探索PPD患者嬰兒腦結(jié)構(gòu)及功能的改變以及PPD患者對(duì)自己嬰兒面孔的反應(yīng)，但對(duì)PPD患者自身認(rèn)知功能、情緒調(diào)控等功能的異常研究很少。由于許多PPD患者是由產(chǎn)前抑郁發(fā)展而來，迄今為止還未有人對(duì)這類圍產(chǎn)期抑郁患者進(jìn)行過fMRI的追蹤研究，因此無法得知單純的PPD及圍產(chǎn)期抑郁他們之間的共同點(diǎn)及差異。PPD作為產(chǎn)后發(fā)生的抑郁癥狀，也有其特殊性，到底它是一種抑郁癥的亞型？該如何和普通抑郁鑒別？還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，未來的研究不僅要加強(qiáng)結(jié)構(gòu)磁共振對(duì)PPD的研究，需要有更大的樣本量、更同質(zhì)的臨床表型及更精細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，同時(shí)加強(qiáng)與其他領(lǐng)域研究(如：基因、孕期激素水平等)合作來共同探索產(chǎn)后抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制，為疾病的早期診斷和早期治療提供依據(jù)。

利益沖突：無。