纖維蛋白原聯(lián)合檢測(cè)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與腎癌臨床病理及預(yù)后的相關(guān)性研究

楊銀毫 宋東奎

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 450052

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是成年腎臟腫瘤中最常見的病理類型,在男性和女性中分別排在第9位和第14位[1],且近幾十年來(lái)發(fā)病率呈穩(wěn)步上升趨勢(shì)[2]。RCC侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng),30%的患者在診斷時(shí)已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,其5 a生存率<8%[3]。對(duì)于初診未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者,在根治性手術(shù)后仍有20%～30%會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[4]。盡管外科手術(shù)、免疫療法和靶向藥物等治療方式在RCC的治療中取得了顯著進(jìn)展,但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后仍然很差。因此,進(jìn)一步探索RCC腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的機(jī)制具有重要意義。

炎癥反應(yīng)在許多類型的實(shí)體瘤的惡性侵襲中起重要作用。既往研究表明,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比(NLR)與前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[5-6]。50%的癌癥患者可表現(xiàn)為惡性腫瘤相關(guān)的高凝狀態(tài)。FIB是在肝臟合成的一種重要的凝血因子,并由活化的凝血酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白參與凝血。纖維蛋白原有助于血管生成,基質(zhì)形成和腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移,最近已被證明在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用,且FIB水平升高與多種惡性腫瘤的進(jìn)展和其他不良預(yù)后有關(guān)[7-8]。有學(xué)者將NLR與FIB組合成一個(gè)指標(biāo)FIB-NLR,發(fā)現(xiàn)其與多種腫瘤的預(yù)后存在密切的關(guān)系[8-9]。故本文將探討FIB與NLR聯(lián)合形成的指標(biāo)FIB-NLR與RCC臨床病理因素、無(wú)進(jìn)展生存率(Disease-free survival, DFS)，以及腫瘤特異性生存率 (cancer specific survival, CSS)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1一般資料回顧性分析2016-09—2019-08間本院收治的184例病理確診為RCC患者的臨床資料。男127例,女57例；年齡(56.5±11.6)歲?；颊吲R床資料包括年齡、性別、術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原濃度、患者腫瘤病理類型、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期等。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)RCC患者行根治性腎切除術(shù)或腎部分切除術(shù)。(2)術(shù)前未行化療或放療等治療。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他腫瘤、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、未行手術(shù)治療者。

1.2研究方法患者術(shù)前1～3 d取外周靜脈血,檢測(cè)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿FIB等,并計(jì)算NLR。采用ROC曲線確定FIB和NLR的最佳截?cái)帱c(diǎn),并分別按其最佳截?cái)帱c(diǎn)進(jìn)行分組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。建立受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic, ROC),并計(jì)算FIB和NLR區(qū)分RCC組織分級(jí)的敏感性、特異性及曲線下面積。以ROC曲線的NLR與FIB區(qū)分組織分級(jí)的最佳截?cái)嘀祵?duì)患者進(jìn)行分組。計(jì)量資料采用Mean±SD,計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。通過Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,繪制生存曲線,并采用Log-rank法比較各組生存曲線的差異。建立單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,探討影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FIB和NLR區(qū)分RCC組織分級(jí)的ROC曲線NLR區(qū)分組織分級(jí)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為2.75,敏感性為48.5%,特異性為74.8%,此時(shí)曲線下面積為0.626,(圖1)。FIB區(qū)分組織分級(jí)的最佳截?cái)帱c(diǎn)為4.1 g/L,敏感性為54.5%,特異性為88.7%,此時(shí)曲線下面積為0.765(圖2)。

圖1 NLR區(qū)分RCC組織分級(jí)的ROC曲線 圖2 FIB區(qū)分RCC組織分級(jí)的ROC曲線

2.2 FIB,NLR和FIB-NLR與RCC臨床病理特征的相關(guān)性分別按照上述ROC曲線的NLR與FIB區(qū)分組織分級(jí)的最佳截?cái)嘀祵?duì)患者進(jìn)行分組。即低FIB組:血漿FIB≤4.1 g/L,高FIB組:血漿FIB>4.1 g/L。低NLR組:NLR≤2.75,高NLR組:NLR>2.75。FIB-NLR0分組:FIB≤4.1 g/L且NLR≤2.75,FIB-NLR1分組:FIB>4.1 g/L或NLR>2.75,FIB-NLR2分組:FIB>4.1 g/L且NLR>2.75。FIB-NLR在RCC的T分期、組織分級(jí)及直徑中具有明顯的差異性(P>0.05)。在患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、糖尿病史、高血壓史等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05),見表1。

表1 FIB、NLR及FIB-NLR與RCC臨床病理特征的相關(guān)性

2.3 FIB-NLR不同分組的生存率比較FIB-NLR0分、1分、2分組的3年DFS分別為92.1%、68.4%、16.1%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖3。FIB-NLR0分、1分、2分組的3年CSS分別為93.7%、71.9%、54.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖4。

圖3 FIB-NLR不同分組的DFS生存曲線 圖4 FIB-NLR不同分組的CSS生存曲線

2.4患者DFS和CSS的單因素和多因素分析DFS單因素分析顯示:糖尿病、腫瘤直徑、T分期、WHO分級(jí)、NLR、FIB，以及FIB-NLR是DFS的危險(xiǎn)因素。多因素分析顯示:T分期、WHO分級(jí)、NLR、FIB，以及FIB-NLR是CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；颊逤SS單因素分析顯示:腫瘤直徑、T分期、WHO分級(jí)、NLR、FIB，以及FIB-NLR是DFS的危險(xiǎn)因素。多因素分析顯示:T分期、NLR、FIB，以及FIB-NLR是CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 患者DFS和CSS的單因素和多因素分析

3 討論

在過去的20 年中,RCC的發(fā)病率一直增加,占所有新發(fā)腫瘤病例的2%～3%[10]。盡管在診斷、檢查、手術(shù)和藥物治療方面有一定的進(jìn)展,RCC的臨床結(jié)果仍然不能令人滿意。故本研究旨在探討FIB-NLR與RCC臨床病理因素的相關(guān)性,以提高對(duì)RCC的診療水平。

FIB主要由IL-6和IL-1β等炎癥因子刺激后由肝臟合成[11]。腫瘤細(xì)胞可分泌過量的炎性細(xì)胞因子,從而增加FIB的合成。另有研究表明,腫瘤細(xì)胞自身內(nèi)源性合成FIB[12]。FIB是可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(FGF-2)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)結(jié)合，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的黏附、增殖和遷移[13]。纖維蛋白原和血小板間的相互促進(jìn)作用,可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[14]。此外,細(xì)胞模型研究表明,高濃度的FIB可促進(jìn)腫瘤遷移、侵襲能力以及耐藥性[15]。臨床研究中也證明了纖維蛋白原是影響多種實(shí)體腫瘤預(yù)后的重要因素。本研究中,FIB與腎癌的直徑、T分期及WHO分級(jí)相關(guān)。多因素分析顯示,FIB是影響患者DFS和CSS的獨(dú)立影響因素,這與既往研究結(jié)論基本一致。

NLR是全身炎癥的標(biāo)志,可反映機(jī)體免疫系統(tǒng)的狀態(tài)。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)被認(rèn)為能反映具有促進(jìn)腫瘤活性的炎性微環(huán)境,包括腫瘤細(xì)胞的存活和增殖,血管生成和轉(zhuǎn)移及對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的破壞。中性粒細(xì)胞顯著升高可釋放出大量的活性氧,誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷,從而為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供了良好的微環(huán)境[16]。淋巴細(xì)胞是抑制癌癥進(jìn)展重要免疫細(xì)胞,特別是在腫瘤微環(huán)境中,是反映機(jī)體的免疫力的重要標(biāo)志[17]。高NLR已被證明是RCC生存不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[18]。本研究中,NLR與患者T分期及WHO分級(jí)相關(guān)。且多因素分析顯示,NLR是影響患者DFS和CSS的獨(dú)立影響因素,與既往研究結(jié)論一致。

FIB-NLR聯(lián)合檢測(cè)對(duì)提高預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后敏感性較單獨(dú)檢測(cè)FIB、NLR時(shí)均有提高,可能原因是二者分別從機(jī)體免疫狀態(tài)與凝血功能水平方面客觀反映腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移情況,雙指標(biāo)更能減少血清、組織及機(jī)體反映等方面的個(gè)體差異對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響,提高預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性[8]。目前將FIB結(jié)合NLR進(jìn)行腎癌預(yù)后危險(xiǎn)分層的相關(guān)研究較少,本研究發(fā)現(xiàn),FIB-NLR與患者的腫瘤直徑、T分期、組織分級(jí)相關(guān)。多因素分析顯示FIB-NLR是影響患者DFS、CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且FIB-NLR2分組患者DFS及CSS明顯低于FIB-NLR0分及1分組患者。

綜上所述,聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)FIB-NLR與患者臨床病理特征關(guān)系密切,是腎癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,且該指標(biāo)在臨床上檢測(cè)方便、廉價(jià),可作為預(yù)測(cè)腎癌患者預(yù)后和決定治療策略的指標(biāo)。