以高鈣血癥和骨質改變?yōu)槭装l(fā)表現的兒童急性淋巴細胞白血病1 例報告

吳崇軍 熊 婷 徐忠金

江西省兒童醫(yī)院 南昌大學附屬兒童醫(yī)院（江西南昌 330000）

急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphocytic leukemia，ALL）是最常見的兒童惡性腫瘤，約占所有兒童惡性腫瘤的35%。ALL的最初癥狀通常是非特異性的，一般主要表現發(fā)熱、貧血、出血等癥狀及外周血改變，但白血病細胞可能會浸潤其他任何器官[1]。與ALL 相關的骨質異常包括骨質疏松癥、骨膜反應、反應性硬化、溶骨性改變和椎骨壓縮性骨折。一般ALL兒童經常會出現骨痛和活動障礙。高鈣血癥的出現通常是某些疾病的線索。已發(fā)現大多數血清鈣升高的患者除其他原因外，還有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進或惡性腫瘤可能。在兒童患者中，伴有高鈣血癥的惡性腫瘤非常少見。ALL是兒童最常見的引起高鈣血癥的惡性腫瘤之一。通常，ALL 患兒骨質改變僅表現出類似代謝性骨病的影像學特征。本文回顧分析1例初期表現為骨質改變和高鈣血癥，無外周血常規(guī)明顯改變、肝脾及淋巴結腫大、占位表現，最后診斷為ALL 患兒的臨床資料，以提高兒科醫(yī)師的認識。

1 臨床資料

患兒，男，6 歲5 個月，以腹痛8 天為主訴入住江西省兒童醫(yī)院消化科。患兒腹痛以劍突下及右上腹為主，陣發(fā)性鈍痛，發(fā)作時劇烈，無發(fā)熱、咳嗽，無腹瀉等癥狀。當地查血常規(guī)WBC13.51×109/L，中性粒細胞74.9%，淋巴細胞18.9%，Hb128 g/L，PLT200×109/L；C反應蛋白（CRP）37.85 mg/L；大小便常規(guī)未見明顯異常。當地腹部彩色超聲示腸系膜淋巴結腫大，肝膽胰脾未見明顯異常。當時醫(yī)院考慮急性腸系膜淋巴結炎收住入院。入院后完善相關檢查，予以禁食，補液，抑酸等治療。入院后檢查血鈣3.6 mmol/L，考慮高鈣血癥轉入內分泌科。入院后實驗室檢查：血常規(guī)大致正常；肝功能無異常；尿素氮稍高，肌酐無異常；淀粉酶、脂肪酶、心肌酶譜無異常；甲狀旁腺素（PTH）偏低3.1 pg/mL；凝血常規(guī)無異常。腹部彩超示數枚腸系膜淋巴結回聲，皮髓質可辨（大者約1.6 cm），肝腫大（肋下1 cm），膽、胰、脾、雙腎、后腹膜無明顯異常。腹部CT示肝臟體積未見增大，密度均勻，T9椎體形態(tài)稍扁，內灶狀低密度影，余骨質結構小灶狀稍低密度影。骨骼X線示雙側股骨近端、髂骨、股骨遠端、脛腓骨近端、肱骨近端干骺端課件斑片狀低密度影，額骨顱骨似見斑片狀低密度影，考慮代謝性疾病。磁共振成像（MRI）示胸腰骶椎彌漫性異常信號（T8、T9變扁），肋骨及髂骨斑片狀減低信號。疑診：骨腫瘤（骨髓瘤？），骨代謝性疾病。

經江西省兒童醫(yī)院血液科、內分科、骨科、腎內科多學科會診，并完善骨髓細胞學檢查，提示ALL，瘤細胞骨髓轉移待排除?；純恨D入血液科進一步完善骨髓免疫分型（圖1）及基因檢查，骨髓免疫分型表達CD 10、CD 19、CD 20、CD 22、CD 38、HLA-DR、TDT，部分表達CD 34，不表達CD 7、CD 3、CD 2、CD4、CD8、CD13、CD33、CIgM（－）；熒光原位雜交（FISH）提示：C-MYC基因（圖2）、BCR-ABL基因（圖3）陽性?；純鹤罱K確診commom-B ALL。采用CCCGALL-2015方案化療，同時加用伊馬替尼口服，目前已獲得完全緩解（complete response，CR）。

圖1 骨髓免疫分型表達CD10 和CD19

圖2 C-MYC 基因表達陽性

2 討論

圖3 BCR-ABL 基因表達陽性

在ALL 患兒中骨礦物質密度（bone mineral density，BMD）的降低可導致骨折，畸形和疼痛[2]。兒童急性白血病可能表現出各種類似于骨科疾病的表現。據報道，ALL 患兒的骨骼異常表現分布范圍廣泛，發(fā)生率從10%～40%不等[3]。診斷時X線片中有21%～55%病例可發(fā)現骨質改變，臨床上容易與朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、骨腫瘤、骨轉移、代謝性疾病不易區(qū)分。然而，ALL 患兒嚴重的骨溶解很少見，所描述的改變主要涉及骨質減少或骨膜反應[4-5]。

兒童白血病并發(fā)高鈣血癥的報道不多，本例患兒以腹痛為主訴，以骨質改變和高鈣血癥為主要表現，在本院尚屬首例。本例患兒無典型血常規(guī)改變表現（白細胞、血紅蛋白和血小板計數均正常，且外周血涂片未見原始及幼稚細胞）和無器官腫大和淋巴結腫大，給診斷造成了困難。

兒童高鈣血癥最常見是由原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和惡性腫瘤引起的。惡性高鈣血癥可分為兩類：惡性體液性高鈣血癥（humoral hypercalcemia of malignancy，HHM）和局部溶骨性高鈣血癥（local osteolytic hypercalcemia，LOH）。HHM占惡性高鈣血癥的80%，腫瘤細胞分泌一種或多種腫瘤衍生因子如：甲狀旁腺激素相關蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素（interleukin，IL）和細胞因子等物質，從而增加破骨細胞活性引起，通常多與實體惡性腫瘤相關。LOH構成惡性高鈣血癥的20%，通常與骨轉移、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤和兒童白血病有關。ALL中高鈣血癥和骨溶解的機制尚未完全明確。關于B-ALL，已經證明淋巴母細胞產生PTHrP[6-8]。PTHrP通過與PTH/PTHrP受體結合來刺激骨吸收，腎鈣吸收和腎磷酸鹽排泄。在大多數兒童白血病患者中檢測到較高的血清PTHrP[6]。

在骨髓檢查中發(fā)現伴高鈣血癥類型白血病較少表達白血病細胞免疫表型CD 10 陽性和CD 19 陰性[6,9]。在一項回顧性研究中，22 例兒童B-ALL 相關的高鈣血癥，大多數患兒的血紅蛋白、白細胞和血小板計數僅有輕度的偏差；同時還發(fā)現易位t（17，19）與高鈣血癥發(fā)生存在關聯，17例患兒中有5例發(fā)現這種易位[6]。而通常導致E2A-HLF融合轉錄因子的t（17，19）僅占兒童B-ALL 的1%。本例患兒的骨髓免疫分型表達CD 10、CD 19、CD 20、CD 22、CD 38、HLADR、TDT，部分表達CD34，不表達CD7、CD3、CD2、CD4、CD8、CD13、CD33、CIgM（－）；熒光原位雜交（FISH）單色基因提示：C-MYC基因、BCR-ABL基因陽性；需要進行進一步研究及大樣本數據才能全面概述和理解這種關聯。

綜上，多處骨質病變和高鈣血癥可能是急性白血病的首發(fā)表現，目前機制尚不明確，本例患兒是否與腫瘤衍生因子（PTHrP、IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α和β）相關，由于未進行PTHrP或IL測試，因此無法確定。