氨苯砜在皮膚科的應(yīng)用

趙 晴 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

氨苯砜(dapsone, DDS)于1908年由Emil Fromm和Jakob Wittman首次合成[1]，1937年利用小鼠模型首次發(fā)現(xiàn)DDS具有抗炎作用，后歷經(jīng)幾十年的臨床實踐，DDS已被廣泛應(yīng)用于感染性疾病及炎癥性疾病的治療。

1 結(jié)構(gòu)/藥代動力學(xué)

DDS(圖1)是苯胺的衍生物[2]，DDS在不同溶劑中的溶解度差別較大，易溶于甲醇(52 mg/mL)等，而不溶于水(0.2 mg/mL)。口服DDS后，藥物幾乎完全通過胃腸道吸收，生物利用度超過86%，并均勻分布在肌肉、肝臟、腎臟等組織，還可通過血腦屏障及胎盤屏障[1]?？诜﨑DS后，約2～8 h達到血藥濃度的高峰。通常情況下，口服DDS 100 mg/d，血藥濃度最高為3.26 mg/L，24 h后為1.95 mg/L[2]。DDS的半衰期約為30 h[3]。單次口服DDS 100 mg后，約9天可被從體內(nèi)清除；若長期服用DDS，停藥后其可在血液中持續(xù)存在達35天[4]。

圖1 氨苯砜的化學(xué)結(jié)構(gòu)

DDS經(jīng)胃腸道吸收后，經(jīng)門脈循環(huán)轉(zhuǎn)運至肝臟通過乙?；蛄u基化進行代謝[1,2]。在肝臟中，DDS可經(jīng)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶被代謝為單乙酰氨苯砜和二乙酰氨苯砜。乙?；腄DS可經(jīng)去乙?；纬蒁DS，或偶聯(lián)形成N-葡萄糖苷酸及N-硫酸鹽，經(jīng)尿液排出；DDS也可經(jīng)細胞色素P450酶代謝形成羥胺氨苯砜。此外，DDS也可被外周血多形核白細胞及單核細胞中髓過氧化物酶代謝為羥胺氨苯砜。羥胺氨苯砜被認為是DDS發(fā)揮藥理學(xué)效應(yīng)的主要代謝產(chǎn)物，同時也是一種潛在的毒性代謝產(chǎn)物，大部分的羥胺氨苯砜可形成葡萄糖苷酸并經(jīng)尿液排出。藥物相互作用可影響DDS的代謝，利福平可增加DDS在體內(nèi)的清除速率，而丙磺舒可降低DDS的清除率[3]。

2 作用機制

DDS具有抗菌和抗炎的雙重作用。其抗菌的作用機制與磺胺類藥物類似，通過競爭性結(jié)合二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸的合成發(fā)揮抑菌作用[5]。此外，DDS也具有抗炎作用，但其作用機制尚未闡明，主要包括以下幾個方面：(1)DDS可以直接抑制活性氧的產(chǎn)生，并可逆地抑制髓過氧化物酶以減少次氯酸的形成；(2)DDS抑制β2整合素介導(dǎo)的中性粒細胞的黏附，從而抑制中性粒細胞向血管外的遷移[6]；(3)DDS抑制IL-8的產(chǎn)生，而IL-8對中性粒細胞有趨化作用，并在中性粒細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[7]；(4)DDS通過抑制多形核白細胞5-脂氧合酶途徑抑制白三烯的合成[8]；(5)DDS減少嗜酸粒細胞過氧化物酶對肥大細胞的影響，從而減少組胺的產(chǎn)生[9]。

3 臨床應(yīng)用

3.1 抗菌作用

3.1.1 麻風(fēng) 在DDS問世前，麻風(fēng)缺乏有效的治療手段，導(dǎo)致畸殘和毀形的發(fā)生，從而使人們產(chǎn)生對麻風(fēng)的恐懼和歧視。20世紀40年代，印度學(xué)者Cochrane和Muir及尼日利亞學(xué)者Dove和Davey首次將DDS用于麻風(fēng)的治療[1]。此后，DDS被作為治療麻風(fēng)的唯一藥物，直至1981年，為預(yù)防耐藥的發(fā)生，世界衛(wèi)生組織推薦DDS、利福平、氯法齊明聯(lián)合用于麻風(fēng)患者的治療。口服100 mg DDS達到的血藥濃度為抑制麻風(fēng)分枝桿菌所需的最小抑菌濃度的500～600倍。

3.1.2 其他感染性疾病 除麻風(fēng)外，文獻報道的DDS還可用于一些罕見的真菌病包括：足菌腫(尤其由以色列放線菌及巴西諾卡菌引起的感染)、鼻孢子菌病(主要通過手術(shù)切除進行治療，DDS可用于預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā))等、皮膚利什曼病、瘧疾以及卡氏肺囊蟲肺炎的治療[10]。

3.2 抗炎作用 文獻報道DDS也可被用于治療炎癥性皮膚病。主要包括：自身免疫性大皰病、銀屑病、尋常痤瘡等。大量的病例報道、臨床研究及流行病學(xué)分析等已證明了DDS在上述類型皮膚病治療中的較好療效。

3.2.1 自身免疫性大皰病 DDS是皰疹樣皮炎[11]、IgA天皰瘡[12]及線狀I(lǐng)gA大皰性皮病[13]治療的一線藥物。此外，DDS也可用于尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡及獲得性大皰性表皮松解癥的輔助治療。但目前關(guān)于DDS用于上述疾病的治療多為個案報道，僅有關(guān)于尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡及黏膜類天皰瘡的隨機對照研究。20世紀60年代，DDS被首次用于尋常型天皰瘡的輔助治療[13]。2008年，Werth等[14]通過隨機雙盲研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，DDS對于尋常型天皰瘡的治療可起到一定的作用。2016年，Baum等[15]通過對26例患者的回顧性分析表明DDS可有效治療尋常型天皰瘡，且較為安全。而單用或聯(lián)用DDS也可改善大皰性類天皰瘡患者的臨床表現(xiàn)。2010年，Tirado-Snchez等[16]對硫唑嘌呤及DDS作為輔助藥物治療大皰性類天皰瘡的有效性及安全性進行評價，通過對15例患者(其中8例患者接受硫唑嘌呤輔助治療，7例患者接受DDS輔助治療)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)兩者均可有效輔助大皰性類天皰瘡患者的治療，且較為安全。2017年，Sticherling等[17]通過多中心隨機臨床研究發(fā)現(xiàn)與硫唑嘌呤相比，聯(lián)合應(yīng)用DDS利于患者更快地進行激素減量。盡管DDS已常規(guī)用于部分自身免疫性大皰病的治療，且一些小型臨床研究及個案報道均提示應(yīng)用DDS較為有效，但仍需要大規(guī)模的臨床研究來對其有效性及安全性進行評價。

3.2.2 銀屑病 膿皰型銀屑病可分為泛發(fā)性膿皰型銀屑病和掌跖膿皰病。其組織學(xué)的主要表現(xiàn)是中性粒細胞浸潤[18]，從而提示抑制中性粒細胞的浸潤可有效治療本病。1973年，Macmillan等[19]首次報道用DDS治療膿皰型銀屑病。隨后，文獻報道[20]DDS可用于兒童及成人膿皰型銀屑病的治療，且較為安全。2008年，Singh等[21]首次報道一例用DDS治療生殖器部位(龜頭部)膿皰型銀屑病的患者?；颊呖诜﨑DS 100 mg/d，4周后，皮損基本消退。此外，DDS也被報道用于尋常型銀屑病及反向性銀屑病的患者。2009年，李恒等[22]報道帕夫林聯(lián)合DDS治療35例尋常型銀屑病患者，療效較為滿意，無明顯不良反應(yīng)。2012年，Guglielmetti等[23]報道一例DDS治療42歲女性外陰、腹股溝及肛周部位的反向性銀屑病?；颊呖诜﨑DS 100 mg/d，共持續(xù)10個月。在治療4周時，可觀察到其皮損已基本消退，10個月后，皮膚和黏膜的皮損得到了明顯改善，后患者僅局部外用0.1%他克莫司和卡泊三醇，隨訪2年內(nèi)未復(fù)發(fā)，且患者治療期間未有不良反應(yīng)的發(fā)生。但目前關(guān)于DDS治療反向性銀屑病的研究較少，因此對于該方案的有效性及安全性仍需要進一步研究，同時是否將DDS作為局部及系統(tǒng)治療無效的反向性銀屑病的治療藥物之一仍需要進一步評價。

3.2.3 蕁麻疹 慢性蕁麻疹是指風(fēng)團反復(fù)發(fā)作每周至少兩次且連續(xù)六周以上者，對無法確定原因的慢性蕁麻疹稱為“慢性特發(fā)性蕁麻疹”?？菇M胺藥物是治療慢性蕁麻疹的一線藥物。DDS可作為難治性蕁麻疹的二線治療藥物。

2008年，Engin等[24]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用DDS 50 mg/d與地氯雷他定10 mg/d較單用地氯雷他定效果明顯?；颊咴谥委?個月后皮損完全或部分消退，停藥后隨訪3個月，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用DDS與地氯雷他定較單用地氯雷他定療效更為持久。2014年，Morgan等[25]通過對22例抗組胺藥物治療無效的難治性的慢性特發(fā)性蕁麻疹患者進行雙盲、安慰劑對照、交叉試驗(DDS 100 mg/d，連續(xù)6周，間歇期為2周)，研究發(fā)現(xiàn)在口服DDS 6周后，患者的皮損得到明顯改善，且無不良反應(yīng)發(fā)生。此外，有文獻[26]通過對64例壓力型蕁麻疹患者(其中31例患者接受DDS治療)進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DDS對壓力型蕁麻疹效果確切。

3.2.4 尋常痤瘡 口服DDS已被證實可有效治療痤瘡[27]。2013年，Wakabayashi等[28]通過對5例口服抗生素及局部應(yīng)用抗生素及阿達帕林凝膠無效的重型痤瘡及聚合性痤瘡患者進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，患者口服DDS 50 mg/d，并聯(lián)合原局部用藥，4周后患者皮損得到明顯改善，且治療過程中未發(fā)生不良反應(yīng)。2004年，國內(nèi)學(xué)者姚小衛(wèi)等[29]報道口服DDS 50 mg日2次，同時外用紅霉素過氧化苯甲酰凝膠日2次，其療效明顯優(yōu)于口服四環(huán)素聯(lián)合外用藥治療。2005年，劉丁等[30]報道對于囊腫性痤瘡的患者，給予口服米諾環(huán)素、甲氰咪胍片、DDS，連續(xù)8周，其療效明顯優(yōu)于聯(lián)用美滿霉素及甲氰咪胍片。2011年，王楊等[31]也證實口服米諾環(huán)素和DDS治療結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡，效果優(yōu)于單用米諾環(huán)素。

自2008年起，5%DDS凝膠被用于治療尋常痤瘡[5]。局部外用5%DDS凝膠日2次，可減少系統(tǒng)性的吸收，從而提高該藥物的耐受性，是較為安全有效的，但也有外用致患者出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥的報道。2017年，7.5%DDS凝膠被批準用于12歲以上尋常痤瘡患者的治療，與5%DDS凝膠相比，7.5%DDS凝膠僅每天使用一次即可。局部外用7.5%DDS凝膠2周后，痤瘡的嚴重程度降低，且炎性和非炎性皮損數(shù)目減少。

3.2.5 皮膚血管炎 血管炎是指血管及周圍有炎癥及壞死表現(xiàn)的臨床病理過程，其浸潤細胞可包括中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞及組織細胞等。而DDS作為一種抗炎藥物，可用于治療以中性粒細胞和/或嗜酸粒細胞聚集為主的慢性皮膚病。因此，DDS在皮膚血管炎性疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。已有研究報道，DDS可用于白細胞碎裂性血管炎、蕁麻疹性血管炎、持久性隆起性紅斑等的治療。文獻報道DDS可作為持久性隆起性紅斑的一線治療藥物，口服DDS 100 mg/d對治療持久性隆起性紅斑具有顯著療效。此外，有系統(tǒng)綜述總結(jié)了DDS在治療IgA血管炎中的作用[32]。對于2～10歲的兒童，DDS的劑量通常為0.5～1.3 mg/(kg·d)，對于11～56歲的患者，劑量通常為50～100 mg/d。

3.2.6 結(jié)節(jié)性癢疹 結(jié)節(jié)性癢疹又稱為疣狀固定性蕁麻疹或結(jié)節(jié)性苔蘚。1997年，我國學(xué)者路永紅[33]報道口服DDS 50 mg日2次和特非那丁60 mg日2次可有效治療結(jié)節(jié)性癢疹。2004年，徐士興[34]采用潑尼松、雷公藤多甙、DDS三種藥物聯(lián)合治療結(jié)節(jié)性癢疹，效果良好。2007年，毛云靖[35]通過隨機對照試驗對96例患者(治療組49例，對照組47例)進行研究。實驗組每日服用潑尼松15 mg，晨8時頓服；雷公藤多甙20 mg日3次；DDS 25 mg日3次；四環(huán)素0.25 g日3次，其總有效率及痊愈率明顯增加。2009年，沈輝[36]再次證明小劑量潑尼松、雷公藤多甙和DDS聯(lián)合治療結(jié)節(jié)性癢疹，可有效增強抗炎、止癢效果，療效較好，且減少了藥物的不良反應(yīng)。

3.2.7 嗜中性皮病 氨苯砜因其可抑制β2整合素介導(dǎo)的中性粒細胞的粘附及下調(diào)IL-8的表達而被用于治療中性粒細胞相關(guān)的疾病。Sweet綜合征又稱為急性發(fā)熱性嗜中性皮病，皮損組織學(xué)特征為中性粒細胞浸潤。Sweet綜合征最有效的治療方法為口服潑尼松，口服DDS 100～200 mg/d也被報道用于Sweet綜合征的治療。

壞疽性膿皮病目前最有效的治療方法是全身足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。有文獻對DDS治療壞疽性膿皮病進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)[37]，系統(tǒng)性應(yīng)用DDS 4周后，15.6%的患者痊愈，81.3%的患者皮損得到改善。因此，DDS或可作為嗜中性皮病的非免疫抑制療法的藥物之一。

3.2.8 嗜酸性皮病 DDS因其可作用于嗜酸粒細胞過氧化物酶而被用于嗜酸粒細胞相關(guān)的疾病。面部肉芽腫因多發(fā)生于面部，患者常要求治療，但面部肉芽腫常對治療抵抗。有報道口服DDS 50～150 mg/d治療有效。

Wells綜合征又稱為嗜酸性蜂窩織炎，2016年Rassler等[38]報道DDS治療Wells綜合征的效果較好，且大多數(shù)患者耐受性好，但DDS的治療劑量尚無統(tǒng)一標準。

3.2.9 膿皰性皮膚病 DDS可用于不同的膿皰性皮膚病的治療，如嬰兒肢端膿皰病、角層下膿皰性皮病等。對于嬰兒肢端膿皰病的患兒，口服DDS 1～2 mg/kg，分兩次口服，在服藥24 h后即可起效，撤藥過快可使病情加重。對于角層下膿皰性皮病的患者，起始劑量為DDS 50～100 mg/d，如一周后無效，可增加劑量至150 mg，多數(shù)患者口服DDS 100～150 mg/d治療后能控制，控制后可用小劑量維持。此外，有文獻報道口服DDS可用于治療頭皮糜爛膿皰性皮病[39]。

3.2.10 化膿性汗腺炎 化膿性汗腺炎的治療主要包括抗炎及抗菌藥物?？咕幬飳p中度的化膿性汗腺炎有效，當炎癥較明顯時，應(yīng)選用抗炎藥物如TNF-α抑制劑控制炎癥反應(yīng)[40]。DDS具有抗IL-8及抗TNF-α的免疫調(diào)節(jié)作用，因此，也被用于化膿性汗腺炎的治療。2006年，Kaur等[41]報道5例DDS治療化膿性汗腺炎的患者，口服DDS 25～150 mg/d 4～12周后，5例患者的皮損均得到改善，后口服DDS 50～150 mg/d維持。2011年，Yazdanyar等[42]報道24例DDS治療化膿性汗腺炎的患者，其中9例患者的皮損得到改善。

3.2.11 酒渣鼻 酒渣鼻治療較困難[5]，局部治療聯(lián)合口服抗生素如四環(huán)素等是最常用的治療酒渣鼻的方案。局部外用7.5%DDS凝膠，日一次，持續(xù)12周可用于丘疹膿皰型酒渣鼻的治療[43]。

3.2.12 環(huán)狀肉芽腫 環(huán)狀肉芽腫是一種真皮的肉芽腫性炎。Kassardjian等[44]報道一例眼周環(huán)狀肉芽腫的患者，局部外用5%DDS凝膠，日2次，3周后患者皮損明顯改善。Lukacs等[45]通過系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)對于類固醇激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療無效的環(huán)狀肉芽腫患者，系統(tǒng)性應(yīng)用DDS 100 mg/d較為安全有效。

3.2.13 顏面播散性粟粒性狼瘡 Ghaoui等[5]報道兩例顏面播散性粟粒性狼瘡的患者，口服DDS 100 mg/d后，無新發(fā)皮損，且疾病進展期縮短，在8個月的治療隨訪期間，患者病情處于緩解狀態(tài)。Sardana等通過對顏面播散性粟粒性狼瘡的治療及療效進行分析發(fā)現(xiàn)，在疾病早期炎癥階段，抗生素特別是DDS的療效較好，而在肉芽腫階段，氯法齊明的效果較好。

3.2.14 家族性地中海熱 家族性地中海熱又稱為家族性陣發(fā)性多漿膜炎。該病陣發(fā)性發(fā)作是由于漿膜表面中性粒細胞的激活。秋水仙堿可通過抑制漿膜表面中性粒細胞的趨化和吞噬作用減少發(fā)作頻率。然而，5%～10%的患者秋水仙堿治療無效。2012年，Salehzadeh等[46]對DDS治療秋水仙堿不耐受或治療無效的家族性地中海熱患兒的療效進行評價，口服DDS 2 mg/kg·d，平均治療6個月后，50%的患兒的陣發(fā)性發(fā)作得到控制。因此，DDS可作為秋水仙堿不耐受或治療無效的家族性地中海熱的替代療法。

3.2.15 扁平苔蘚 扁平苔蘚目前尚無特效治療方法，且缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。局部或系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是目前最常見的治療方案，物理治療如窄譜UVB治療被證明有效。甲氨蝶呤、維A酸類藥物也被用于皮損泛發(fā)者[47]。有文獻報道潑尼松、雷公藤、DDS、反應(yīng)停聯(lián)合治療泛發(fā)性扁平苔蘚，4周后患者均痊愈，且治療過程中無不良反應(yīng)發(fā)生[48]。

4 氨苯砜的不良反應(yīng)及預(yù)防

DDS的不良反應(yīng)主要包括血液系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等幾方面。高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血是血液系統(tǒng)最常見的不良反應(yīng)。因此，在服用氨苯砜前應(yīng)檢測患者6-磷酸葡萄糖脫氫酶的水平。2015年，Swartzentruber等[49]報道一例19歲女性患者由于局部應(yīng)用5%DDS凝膠治療痤瘡而出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥。DDS也可引起皮膚的不良反應(yīng)，包括表皮剝脫性皮炎、多形性紅斑、蕁麻疹、結(jié)節(jié)性紅斑、麻疹樣及猩紅熱樣皮疹等。DDS所致的光敏性皮炎十分罕見，并且是非劑量依賴性的[50]。除此之外，DDS也可對外周神經(jīng)系統(tǒng)等造成損傷，但較為少見。常見的胃腸道的不良反應(yīng)包括食欲不振、腹痛、惡心及嘔吐，同時DDS也可引起肝功能的異常等，因此也應(yīng)定期檢測患者肝功。

氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征(dapsone hypersensitivity syndrome, DHS)是由于服用DDS所引起的一種較為罕見的嚴重的藥物不良反應(yīng)。Lorenz等[51]通過研究發(fā)現(xiàn)其患病率約為1.4%，最新報道我國DHS的患病率為1.5%，病死率約為9.6%[52]。早期停用DDS并及時治療可降低病死率。DHS的發(fā)生限制了DDS在皮膚科的廣泛應(yīng)用。2013年，張福仁等[53]研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*13:01與麻風(fēng)患者中DHS的發(fā)生有關(guān)(P=6.84×10-25,OR=20.53)。其敏感度和特異度分別為85.5%和85.7%。隨后，該團隊對應(yīng)用DDS前對HLA-B*13:01進行檢測在預(yù)防DHS的發(fā)生中的作用進行了評價[54]。研究共納入1539例初診的麻風(fēng)患者，其中1512例患者在服用DDS前接受HLA-B*13:01的檢測。在1251例HLA-B*13:01(-)的患者中，1239例患者接受DDS的治療，未有患者發(fā)生DHS。因此，在中國人群中，對需要服用DDS的患者在用藥前進行HLA-B*13:01的檢測，可有效預(yù)防我國患者DHS的發(fā)生。

5 展望

自1937年DDS被首次發(fā)現(xiàn)具有抗微生物感染的效應(yīng)后，DDS因其具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的效應(yīng)而被廣泛的應(yīng)用于臨床。DDS常被用于治療一些嚴重或難治性的皮膚病，大量的病例報告、臨床研究等也證實DDS具有良好的效應(yīng)。但這大部分僅為個案報道，因此對于DDS的療效仍存在爭議，需要大規(guī)模的臨床研究來證實。同時，DDS的不良反應(yīng)特別是由DDS引起的超敏反應(yīng)綜合征也限制了其廣泛應(yīng)用。HLA-B*13:01的發(fā)現(xiàn)為預(yù)防DHS的發(fā)生提供了可能，從而為DDS的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。