沙庫巴曲纈沙坦鈉對慢性心力衰竭患者的影響研究

李萍，梁磊，李獻良，崔美平，路長鴻，姜先雁，王松濤，郭曉

在我國老年人群中，慢性心力衰竭具有較高的發(fā)病率及病死率[1]，其是由多種因素引起的心臟結(jié)構(gòu)、功能改變，是心臟疾病最主要的死因之一[2]。心臟持續(xù)在各種超負荷及化學等不良因素刺激下會進入失代償期，最終導(dǎo)致心力衰竭[3-4]。近年隨著中國人口老齡化的不斷加劇，目前心力衰竭患者已達450萬[5]，因此，提高患者預(yù)后、降低病死率成為心力衰竭的研究重點。目前，臨床常用的“金三角”方案〔包括β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及醛固酮受體阻滯劑〕可在一定程度上提高患者生存率[6]，但治療效果仍不能令人滿意[7]。雙效神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種血管緊張素受體-腦咖啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，作為一種新型藥物其在臨床的用藥經(jīng)驗較少。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦鈉對慢性心力衰竭患者的影響，為慢性心力衰竭的治療提供一定借鑒價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月—2018年9月青島阜外心血管病醫(yī)院收治的慢性心力衰竭患者106例，均符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》[7]中慢性心力衰竭的診斷標準。按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組與觀察組，各53例。對照組患者中男27例，女26例；年齡55～78歲，平均年齡（68.1±5.4）歲；病程2～6年，平均病程（3.3±1.2）年；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級：Ⅱ級14例，Ⅲ級25例，Ⅳ級14例。觀察組患者中男28例，女25例；年齡54～79歲，平均年齡（67.5±5.2）歲；病程2～6年，平均病程（3.3±1.2）年；NYHA分級：Ⅱ級16例，Ⅲ級26例，Ⅳ級11例。兩組患者性別（χ2=0.038）、年齡（t=0.563）、病程（t=0）及NYHA分級（u=0.513）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)青島阜外心血管病醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者同意參加本研究。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）左心室射血分數(shù)（LVEF）≤40%；（2）年齡≥18歲。排除標準：（1）合并急性心肌梗死、心絞痛者；（2）合并重度肝、腎功能損傷；（3）對沙庫巴曲纈沙坦鈉及依那普利過敏或不耐受者；（4）需要進行手術(shù)的瓣膜性心臟病者；（5）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法 兩組患者均給予呋塞米注射液、螺內(nèi)酯、酒石酸美托洛爾、單硝酸異山梨酯等藥物進行常規(guī)治療。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予依那普利（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H31021937，規(guī)格：5 mg×16片）口服，初始劑量5 mg/次，1次/d，并根據(jù)血壓逐漸酌情增加至10 mg/d，分2次服用。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，國藥準字H20170344，規(guī)格：50 mg×28片）口服，起始劑量100 mg/次，2次/d，2～4周后根據(jù)患者耐受情況增加劑量至200 mg/次，2次/d，維持治療。兩組患者均治療6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 心功能指標 分別于治療前后采用心臟超聲診斷儀檢測兩組患者的心功能指標，包括LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）及左心房內(nèi)經(jīng)（left atrium diameter，LAD）。

1.4.2 血壓及腎功能指標 分別于治療前后測量兩組患者的血壓，測量方法為：患者休息30 min后，使用HEM-7051歐姆龍電子血壓計（日本歐姆龍有限公司生產(chǎn)）測量患者坐位血壓3次，取3次收縮壓的平均值。分別于治療前后抽取兩組患者靜脈血，采用日立7180全自動生化分析儀檢測血肌酐和血鉀，采用MDRD公式計算估算腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR），eGFR=1.86×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742（女性）。

1.4.3 運動耐力及日常生活能力 分別于治療前后采用6 min步行試驗檢測兩組患者的運動耐力，采用Batherl指數(shù)評分評估患者日常生活能力，6 min步行試驗參考BITTNER等[8]的研究方法：在長30 m的直走廊中，兩端及中間各放一把椅子，用作標記及患者休息。患者在30 m走廊里盡最大可能地走，記錄6 min內(nèi)患者可完成的最遠距離。Batherl指數(shù)總分100分，得分越高表示日常生活能力越強。

1.4.4 微 小 RNA-451a（miRNA-451a） 相 對 表 達量、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9） 治療前及治療后次日清晨抽取兩組患者空腹肘靜脈血，4 ℃ 12 000 r/min離心15 min，取血清。采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRTPCR）檢測患者miRNA-451a相對表達量，采用Trizol試劑（購于上海碧云天生物技術(shù)有限公司）提取細胞總RNA，將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，以U-6為內(nèi)參，進行qRT-PCR。U-6上游引物序列：5'-TCCGATTCGTGAAGCGTTC-3'，下游引物序列：5'-GTGCAGGGTCCGAGGT-3'；miRNA-451a上游引物序列：5'-TCCGATTGAGTCATTACCAT-3'，下游引物序列：5'-GTGCAGGGTCCGAGGT-3'。反應(yīng)條件：95 ℃3 min，95 ℃ 3 s，55 ℃ 3 s，共行 40 個循環(huán)；30 ℃ 3 s。采用2-ΔΔCT計算miRNA-451a相對表達量。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測患者MMP-9。

1.4.5 再入院率、病死率及不良反應(yīng) 觀察治療期間兩組患者再入院率、病死率及不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中病死率包括心源性死亡及全因死亡；不良反應(yīng)主要包括癥狀性低血壓、腎功能損傷等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標 兩組患者治療前LVEF、LVEDD及治療前后LAD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組患者治療后LVEF高于對照組，LVEDD小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 血壓及腎功能指標 兩組患者治療前后收縮壓、eGFR、血鉀比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 6 min步行距離及Batherl指數(shù)評分 兩組患者治療前6 min步行距離、Batherl指數(shù)評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后6 min步行距離長于對照組，Batherl指數(shù)評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 miRNA-451a相對表達量、MMP-9 兩組患者治療前miRNA-451a相對表達量、MMP-9比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后miRNA-451a相對表達量高于對照組，MMP-9低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 再入院率、病死率及不良反應(yīng) 治療期間，觀察組患者再入院率高于對照組，咳嗽發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者心源性死亡率、全因死亡率及癥狀性低血壓、腎功能損傷、高鉀血癥、輕度血管性水腫發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表5）。

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分數(shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LAD=左心房內(nèi)經(jīng)

組別 例數(shù)LVEF（%） LVEDD（mm） LAD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 33.8±4.9 43.8±5.3 65.5±4.0 58.6±5.3 37.7±4.8 36.8±4.0觀察組 53 33.9±4.8 51.3±5.4 65.3±3.9 55.3±5.3 37.8±4.8 36.4±3.8 t值 0.064 7.228 0.197 3.214 0.183 0.607 P值 0.949 ＜0.001 0.844 0.002 0.856 0.545

表2 兩組患者治療前后血壓及腎功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and renal function indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血壓及腎功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and renal function indexes between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa；eGFR=估算腎小球濾過率

組別 例數(shù)收縮壓（mm Hg） eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 血鉀（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 136±10 123±7 72.5±14.0 71.6±12.3 3.97±0.29 3.89±0.27觀察組 53 137±10 121±7 72.3±13.9 71.3±12.7 4.02±0.30 3.94±0.29 t值 0.392 1.020 0.055 0.144 0.872 0.919 P值 0.696 0.310 0.956 0.886 0.385 0.360

表3 兩組患者治療前后6 min步行距離、Batherl指數(shù)評分比較（±s）Table 3 Comparison of 6-minute walking distance and Batherl index score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后6 min步行距離、Batherl指數(shù)評分比較（±s）Table 3 Comparison of 6-minute walking distance and Batherl index score between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 6 min步行距離（m） Batherl指數(shù)評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 235±34 273±43 64.4±5.2 74.5±6.1觀察組 53 233±36 325±51 64.5±5.3 82.3±7.2 t值 0.290 5.713 0.118 5.993 P值 0.773 ＜0.001 0.907 ＜0.001

表4 兩組患者治療前后miRNA-451a相對表達量、MMP-9比較（±s）Table 4 Comparison of relative expression of miRNA-451a and MMP-9 between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后miRNA-451a相對表達量、MMP-9比較（±s）Table 4 Comparison of relative expression of miRNA-451a and MMP-9 between the two groups before and after treatment

注：miRNA-451a=微小RNA-451a，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9

組別 例數(shù) miRNA-451a相對表達量 MMP-9（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 3.1±0.2 4.3±0.2 148±38 122±24觀察組 53 3.1±0.2 4.7±0.3 149±38 101±22 t值 0.312 8.808 0.153 4.528 P值 0.756 ＜0.001 0.879 ＜0.001

表5 兩組患者治療期間再入院率、病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of readmission rate，mortality rate and incidence of adverse reactions between the two groups during treatment

3 討論

近年來，由于人們生活水平及生活方式的改變，我國高血壓、心臟病等發(fā)病率呈上升趨勢，而各種類型的心臟疾病發(fā)展到一定階段均可導(dǎo)致慢性心力衰竭[9]。因此我國慢性心力衰竭的患病率不斷升高，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，同時也給患者家庭及社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔[10]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉是由沙庫巴曲與纈沙坦結(jié)合而成的鈉鹽復(fù)合物，可作用于腦啡肽酶和腎素-血管緊張素受體[11]。纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），減輕機體炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激，抑制心肌細胞凋亡；沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶對多種內(nèi)源性血管活性肽蛋白酶的降解，提高腦鈉肽水平。腦鈉肽在維持機體血壓穩(wěn)定、水鹽平衡中具有重要作用[12]，同時其對于血管緊張素Ⅱ受體和中性內(nèi)肽酶具有抑制作用，從而舒張血管，防止心血管重構(gòu)[13-14]。

本研究采用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭患者，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后LVEF高于對照組，LVEDD小于對照組，治療前后兩組LAD比較差異無統(tǒng)計學意義，與岳巧霞等[15]研究結(jié)果一致。提示與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉能有效促進慢性心力衰竭患者心功能恢復(fù)，可能是沙庫巴曲纈沙坦鈉發(fā)揮了沙庫巴曲和纈沙坦的互補作用機制，同時阻斷RAAS和腦啡肽，并利用沙庫巴曲和纈沙坦的協(xié)同作用促進鈉排出及血管舒張，從而有效改善患者心功能[16-17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后收縮壓、eGFR及血鉀間無統(tǒng)計學差異。國外一項研究表明，32例患者經(jīng)過沙庫巴曲纈沙坦鈉治療8周后，血壓、血鉀及eGFR無明顯改變[18]，本研究結(jié)果與之一致，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉不會導(dǎo)致高鉀血癥及腎功能下降。

有研究表明，心力衰竭患者miRNA-451a相對表達量隨病情進展而降低，且miRNA-451a可調(diào)控心力衰竭患者MMP-9，從而參與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程[19]。MMP-9受多種miRNA的調(diào)節(jié)，可參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。MMP-9的活化對心肌細胞和內(nèi)皮細胞凋亡相關(guān)的心室重建具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后miRNA-451a相對表達量高于對照組，MMP-9低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉可提高慢性心力衰竭患者miRNA-451a相對表達量，降低患者MMP-9，從而控制病情進展。但目前對沙庫巴曲纈沙坦鈉提高miRNA-451a表達的相關(guān)機制尚不明確，需要更深入的研究進一步證實。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后6 min步行距離長于對照組，Batherl指數(shù)評分高于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉可有效改善慢性心力衰竭患者的運動耐力及日常生活能力。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療期間再入院率高于對照組，咳嗽發(fā)生率低于對照組，兩組患者心源性死亡率、全因死亡率及其他不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭的不良反應(yīng)少，安全性高。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉能有效改善慢性心力衰竭患者心功能，提高患者運動耐力、日常生活能力及miRNA-451a相對表達量，降低MMP-9，且安全性高，未增加患者不良反應(yīng)及病死率。但由于本研究樣本量小，觀察時間短，未對沙庫巴曲纈沙坦鈉導(dǎo)致患者再入院率升高的原因進行分析，因此沙庫巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭患者的遠期療效有待臨床進一步研究證實。

作者貢獻：李萍、梁磊進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；李獻良、崔美平進行研究的實施與可行性分析；李萍、路長鴻、姜先雁進行數(shù)據(jù)收集、整理；王松濤進行統(tǒng)計學處理；李萍進行結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；路長鴻、姜先雁、王松濤進行論文的修訂；郭曉負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。