胸部CT 聯(lián)合BREF^V600E對(duì)碘難治性甲狀腺癌的診斷效能及預(yù)后因素評(píng)價(jià)

金從軍 趙春元 謝慧梁 高洪波 李隆敏 馬琳琳 李征 潘燕 吳王瀟 劉文穎 王命 劉海春 張曉勇 邵玉軍

【摘要】 目的 研究胸部CT聯(lián)合BRAFV600E對(duì)放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）伴肺轉(zhuǎn)移患者的診斷， 和肺轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后因子。方法 118例RAIR-DTC伴有肺結(jié)節(jié)患者， 其中明確診斷為甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移55例， 甲狀腺癌伴良性結(jié)節(jié)的63例。觀察比較聯(lián)合診斷與單獨(dú)檢測(cè)胸部CT、BRAFV600E對(duì)RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值;觀察RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病和生存情況;分析影響RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果 聯(lián)合診斷敏感度為94.5%明顯高于其他兩種診斷的81.8%和69.1%， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。肺轉(zhuǎn)移瘤<1 cm組的4年和8年生存率分別為76.3%、50.8%均高于肺轉(zhuǎn)移瘤≥1 cm組的54.2%、25.4%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;轉(zhuǎn)移瘤<1 cm組的中位生存期（mOS）為（116±9.8）個(gè)月長于轉(zhuǎn)移瘤≥1 cm組的（80.6±6.5）個(gè)月， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。BRAFV600E、肺結(jié)節(jié)大小是影響RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移患者臨床獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論 胸部CT聯(lián)合BRAFV600E， 應(yīng)用于RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移患者， 有助于增加診斷效能， 為早期肺轉(zhuǎn)移癌提供診斷依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 碘難治性甲狀腺癌;肺轉(zhuǎn)移;肺CT;預(yù)后因子

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.24.035

甲狀腺癌（thyroid cancer， TC）是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤之一， 其發(fā)病率快速增長， 僅在2018年就有567233例新發(fā)病例， 占所有惡性腫瘤的3.1%[1]。其中， 3%～20%的分化型甲狀腺癌（DTC）易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移， 2%～5%的DTC進(jìn)展為RAIR-DTC， 是甲狀腺癌患者最主要的致死原因[2， 3]。BRAFV600E目前作為新型的DTC的診斷的標(biāo)記物， 成為了研究的熱點(diǎn)。能否將其和胸部CT二者聯(lián)合診斷， 作為替代目前常規(guī)病理常規(guī)診斷的手段， 是否提高伴肺轉(zhuǎn)移的RAIR-DTC患者的診斷效能， 相關(guān)研究較少。本文分析了胸部CT聯(lián)合BRAFV600E對(duì)RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移患者的診斷效能， 從而為其早期診斷和積極治療提供相關(guān)臨床依據(jù)。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2012年7月～2020年6月本院收治的118例RAIR-DTC伴有肺結(jié)節(jié)患者， 其中明確診斷為甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移55例， 甲狀腺癌伴良性結(jié)節(jié)的63例;男44例， 女74例;年齡13～72歲， 平均年齡（45.4±11.5）歲。收集患者診斷為RAIR-DTC時(shí)血液指標(biāo)、病理類型、胸部CT、攝碘情況、結(jié)節(jié)影像學(xué)特征、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等一般臨床病理資料。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合RAIR-DTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者（詳見下文“RAIR-DTC定義”）;②肺部結(jié)節(jié)均由病理或肺部CT、碘治療后SPECT全身顯像或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）/CT顯像進(jìn)行診斷和鑒別的患者;③患者及家屬知情并簽署知情同意書， 同意進(jìn)行隨訪的患者;④臨床資料完整的患者。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①甲狀腺部分切除的患者;②妊娠或哺乳期的患者;③計(jì)劃6個(gè)月內(nèi)妊娠的患者。

1. 3 方法 隨訪采用復(fù)診、隨訪信、電話等方式， 每隔3個(gè)月檢測(cè)患者的血生化指標(biāo)及影像學(xué)資料， 并且評(píng)估患者的生存期， 截至2020年6月1日。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較聯(lián)合診斷與單獨(dú)檢測(cè)胸部CT、BRAFV600E對(duì)RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值;觀察RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病和生存情況;分析影響RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的相關(guān)因素。RAIR-DTC的判定標(biāo)準(zhǔn)如下：在無外源性碘負(fù)荷干擾的情況下， 促甲狀腺激素（TSH）刺激狀態(tài)>30 mIU/L時(shí)， 出現(xiàn)下列情形之一即可界定為RAIR-DTC：①轉(zhuǎn)移灶在清甲成功后的首次131I治療后全身顯像中即表現(xiàn)為不攝碘， 致其無法從后續(xù)的131I治療中獲益;②原本攝碘的功能性轉(zhuǎn)移灶經(jīng)131I治療后逐漸喪失攝碘能力;③部分轉(zhuǎn)移灶攝碘， 而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘。④攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)過多次131I治療后雖然保持?jǐn)z碘能力但仍在1年內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。選擇Kappa一致性檢驗(yàn)檢驗(yàn)三種方法， 計(jì)算Kappa值了解不同診斷的一致性。采用Kanlan-Meier法進(jìn)行生存分析， 采用Cox生存模型進(jìn)行篩查預(yù)后因子。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 聯(lián)合診斷與單獨(dú)檢測(cè)胸部CT、BRAFV600E比較聯(lián)合診斷敏感度明顯高于其他兩種診斷， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。故聯(lián)合診斷有較好的早期篩查的效能。單獨(dú)或聯(lián)用胸部CT和BRAFV600E檢測(cè)的診斷結(jié)果比較， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Kappa=0.503～0.577， P<0.05）。見表1。

2. 2 RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移的發(fā)病和生存情況分析 在2012年7月～2020年6月本院收治甲狀腺癌患者為4500例， 而其中RAIR-DTC伴有肺結(jié)節(jié)患者124例， 明確診斷為RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移的55例。按肺結(jié)節(jié)直徑的長度， 將肺轉(zhuǎn)移患者55例， 分成兩組， 肺轉(zhuǎn)移瘤<1 cm組（12例）和肺轉(zhuǎn)移瘤≥1 cm組（43例）， 用壽命表計(jì)算兩組的生存率， 應(yīng)用Kaplan-Meier法， 對(duì)兩組的生存情況進(jìn)行比較， 其中肺轉(zhuǎn)移瘤<1 cm組的4年和8年生存率分別為76.3%、50.8%均高于肺轉(zhuǎn)移瘤≥1 cm組的54.2%、25.4%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;轉(zhuǎn)移瘤<1 cm組的mOS為（116±9.8）個(gè)月長于轉(zhuǎn)移瘤≥1 cm組的（80.6±6.5）個(gè)月， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。

2. 3 影響RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移預(yù)后的相關(guān)因素分析

經(jīng)過Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素分析， 得出肺轉(zhuǎn)移的直徑、病理類型、年齡、BRAFV600E等陽性結(jié)果， 帶入多因素Cox回歸模型中， 因變量分為未發(fā)生終點(diǎn)事件（賦值為0）和發(fā)生死亡（賦值為1）。肺轉(zhuǎn)移灶偏低及BRAFV600E突變的患者預(yù)后較差， 多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示BRAFV600E、肺結(jié)節(jié)大小是影響RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移患者臨床預(yù)后的獨(dú)立因素（P<0.05）。

3 討論

多數(shù)DTC經(jīng)過規(guī)范化的手術(shù)、131I治療及TSH抑制治療后預(yù)后較好， 但仍有14.9%的患者存在疾病持續(xù)/復(fù)發(fā)， 其中>1/3的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC在疾病初始階段及治療過程中逐漸呈放射性碘難治性。研究[4]發(fā)現(xiàn)， DTC術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者如果能早發(fā)現(xiàn)、早治療， 緩解率高達(dá)47%。因此盡早發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移病灶， 對(duì)挽救患者生命具有重要價(jià)值。

本研究采用明確診斷為RAIR-DTC伴肺結(jié)節(jié)的患者， 利用肺CT， BRAFV600E為聯(lián)合診斷的指標(biāo)， 以病理和肺轉(zhuǎn)移金標(biāo)準(zhǔn)為參照， 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合診斷敏感度明顯高于其他兩種診斷， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而同期[5]有研究應(yīng)用DTC肺轉(zhuǎn)移的診斷敏感性為70%左右， 顯示了聯(lián)合診斷的優(yōu)勢(shì)。靈敏度的提高主要意義在于提高篩查的效果， 尤其是對(duì)于RAIR-DTC這種類型的不良預(yù)后意義更重大。但聯(lián)合診斷往往特異性偏低， 故臨床應(yīng)用是應(yīng)謹(jǐn)慎， 最后結(jié)合病理， 或金標(biāo)準(zhǔn)等診斷方法， 使患者最大獲益。

BRAFV600E從2003年被首次報(bào)道至今， 但其單獨(dú)診斷的效能偏差， 尤其是敏感性可能和其在不同病理類型的突變率不同有關(guān)。為了提高RAIR-DTC的敏感性， 減少漏診， 聯(lián)合診斷意義大于單指標(biāo)診斷。本研究發(fā)現(xiàn)， 肺轉(zhuǎn)移瘤<1 cm組的4年和8年生存率均高于肺轉(zhuǎn)移瘤≥1 cm組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;轉(zhuǎn)移瘤<1 cm組的mOS長于轉(zhuǎn)移瘤≥1 cm組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同期國內(nèi)外的研究[6， 7]表明甲狀腺癌的年生存率波動(dòng)于15.9%～90.0%， 差異產(chǎn)生的原因， 可能是入組人群不同病理類型、分期、患者年齡等造成。本研究肺轉(zhuǎn)移灶的直徑， 通過多因素和Cox分析， 發(fā)現(xiàn)對(duì)肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生和預(yù)后有很好的預(yù)測(cè)作用。

綜上所述， 胸部CT聯(lián)合BRAFV600E， 應(yīng)用于RAIR-DTC伴肺轉(zhuǎn)移患者， 有助于增加診斷效能， 為早期肺轉(zhuǎn)移癌提供診斷依據(jù)， 便于臨床調(diào)整治療方案。

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[收稿日期：2020-06-22]