康柏西普聯(lián)合黃斑格柵光凝治療糖尿病性黃斑水腫的療效△

冉振龍 張海江 陳強 王麗英 張月玲

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是臨床上常見的眼部并發(fā)癥，臨床特征以眼底出血和水腫為主，是導(dǎo)致糖尿病患者視力損害、喪失的主要原因之一[1]。臨床上常以黃斑光凝術(shù)控制黃斑水腫，但仍有些患者的黃斑水腫無法消退，治療結(jié)果往往難以滿意。康柏西普是我國最新自主研發(fā)生產(chǎn)的抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，作為VEGF受體與IgG-Fc融合蛋白，能夠抑制眼底新生血管的生長。康柏西普眼內(nèi)注藥聯(lián)合黃斑格柵光凝治療DME患者已逐漸應(yīng)用于臨床治療[2]。多焦視網(wǎng)膜電圖(mf-ERG)能夠較敏感地檢測視網(wǎng)膜細(xì)小部位的電反應(yīng)，可客觀、準(zhǔn)確地反映視網(wǎng)膜功能局部變化。光學(xué)相干斷層掃描血管造影(OCTA)是目前唯一無創(chuàng)、無需造影劑的眼底血管成像技術(shù)，具有快速、無創(chuàng)、可重復(fù)性、高分辨率等優(yōu)點[3]。本研究應(yīng)用mf-ERG和OCTA進行效果評估，觀察DME患者應(yīng)用康柏西普眼內(nèi)注藥聯(lián)合黃斑格柵光凝進行治療的臨床療效及對視力的改善作用，分析黃斑視細(xì)胞的功能與微循環(huán)之間的關(guān)系及激光和藥物對黃斑微結(jié)構(gòu)的影響，幫助臨床更深刻認(rèn)識DME治療方式的作用機制，為臨床提供治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2017年4月至2018年7月DME患者80例，病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型或2型糖尿病、經(jīng)眼底鏡及FFA確診為糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)合并DME、經(jīng)國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查視力≥0.1、無明顯晶狀體及玻璃體屈光間質(zhì)混濁、3個月內(nèi)無內(nèi)眼手術(shù)史[4]；(2)DR分期處于增生前期；(3)黃斑水腫分級為中度水腫；(4)未曾行眼底激光治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者近期眼睛有外傷史、青光眼病史、視網(wǎng)膜脫離或劈裂、屈光間質(zhì)在治療過程中明顯混濁加重影響眼底觀察、影響療效評估的其他眼科疾病。隨機將患者分為兩組，各40例，對照組僅進行格柵光凝治療；試驗組行康柏西普眼內(nèi)給藥聯(lián)合格柵光凝治療。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般資料結(jié)果比較

1.2 治療方法和觀察項目

1.2.1 治療方法對照組患者行黃斑格柵光凝治療，能量為 60～100 mW，曝光時間0.1 s；光斑直徑75～100 μm。試驗組患者先用康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20130012)進行眼內(nèi)注射，注射1周后行黃斑格柵光凝治療[5]。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2.2 觀察項目在治療前及治療1個月、3個月、6個月后，患者取坐位，調(diào)整眼球至合理位置，對黃斑中心凹進行OCTA柵欄狀掃描，檢測黃斑中心凹無血管區(qū)(FAZ)參數(shù)、黃斑區(qū)中心凹1 mm直徑范圍全層微血管密度；應(yīng)用mf-ERG(RETISCAN 3·15系統(tǒng)，德國羅蘭公司)檢測黃斑區(qū)P1、N1波環(huán)1、環(huán)4反應(yīng)密度，評估黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能。應(yīng)用《國際標(biāo)準(zhǔn)視力表》檢測視力，標(biāo)準(zhǔn)檢查距離5 m。并應(yīng)用OCT和FFA檢測黃斑中心凹的垂直厚度和熒光素滲漏狀況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后OCTA和視力結(jié)果比較兩組治療前與治療1個月、3個月、6個月后FAZ和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度比較以及對照組治療前視力與治療后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；試驗組治療后3個月和6個月視力均高于治療前與同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者治療前后OCTA和視力結(jié)果比較

2.2 兩組患者治療前后mf-ERG的P1、N1波反應(yīng)密度結(jié)果比較兩組治療后1個月、3個月、6個月P1、N1波反應(yīng)密度結(jié)果均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組內(nèi)除治療后3個月與治療后1個月N1波環(huán)4同組指標(biāo)結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)外，兩組內(nèi)治療后1個月、3個月、6個月其他同組各項指標(biāo)結(jié)果比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。試驗組治療后3個月、6個月各項指標(biāo)均高于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)(見表3)。

表3 兩組患者治療前后mfERG檢查P1、N1反應(yīng)密度結(jié)果比較

2.3 兩組患者治療前后OCT和FFA結(jié)果比較兩組治療后1個月、3個月、6個月各項指標(biāo)結(jié)果均優(yōu)于治療前，兩組治療后6個月時各項指標(biāo)結(jié)果均優(yōu)于同組治療后1個月、3個月，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組間治療后1個月、3個月、6個月時比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(見表4)。

表4 兩組患者治療前后OCT和FFA檢測結(jié)果比較

3 討論

DME是糖尿病引起的常見眼底疾病，可發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變的任何階段，是糖尿病患者視力損害、甚至致盲的主要原因之一。其病理改變主要是局部視網(wǎng)膜微血管瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常及毛細(xì)血管擴張、滲漏。激光光凝術(shù)目前仍是治療黃斑水腫的首選方法，其優(yōu)點在于療效肯定、費用低，但會對視網(wǎng)膜造成不可逆的損傷，并且只能穩(wěn)定而無法提高視力；玻璃體內(nèi)注藥術(shù)是近些年來，尤其在抗VEGF藥物推出以后，全球范圍內(nèi)逐漸成為了治療DME的一線方法[6]。

本次研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后隨著時間延長，mf-ERG指標(biāo)呈現(xiàn)好轉(zhuǎn)趨勢，試驗組患者視力顯著提高。視網(wǎng)膜黃斑部因缺血缺氧常出現(xiàn)水腫，嚴(yán)重?fù)p害患者視功能，格柵光凝治療能夠直接封閉擴張的毛細(xì)血管，減少滲漏，降低毛細(xì)血管通透性和血管內(nèi)壓，增加視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜的通透性，阻止或延緩微循環(huán)障礙，改善局部代謝和缺血組織缺氧狀態(tài)，并能夠促進滲出物吸收[7]。VEGF又稱為血管滲漏因子，DME患者VEGF 病理性釋放增加，較正常眼內(nèi)含量顯著升高，是DME發(fā)展的重要原因之一[8]。低氧條件下，可促進多種眼部細(xì)胞VEGF的釋放，通過一系列分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和級聯(lián)反應(yīng)，啟動炎癥反應(yīng)，增加視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進病理性新生血管形成?？蛋匚髌昭塾米⑸湟菏且环NVEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，能夠特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子VEGF，競爭性抑制VEGF與受體，降低VEGF水平，并避免其被激活，抑制或降低內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，消除且減輕黃斑水腫，并不會損傷視網(wǎng)膜[9]，但缺點是藥物價格昂貴，持續(xù)時間短(一般為1個月)，常需重復(fù)注射。兩種方法聯(lián)合治療，可達(dá)到安全、高效、經(jīng)濟的目的[10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后FAZ、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度、OCT和FFA結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。采用OCTA評估FAZ以及黃斑部中心凹周圍1 mm直徑范圍微血管密度在治療前后變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各項指標(biāo)并未發(fā)生明顯變化。在黃斑水腫嚴(yán)重的患眼中，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管可能會被水腫組織推向外側(cè)。其結(jié)果是水腫減退會帶來血管密度的提高，但這可能僅僅反映了分層錯誤的修正，而不是血流的改善[11]。以往研究表明，F(xiàn)AZ面積在DR患者中是視網(wǎng)膜缺血的預(yù)后指標(biāo)[12]。Gong等[13]研究表明，繼發(fā)于DR或視網(wǎng)膜靜脈阻塞的黃斑囊樣水腫經(jīng)抗VEGF治療后，F(xiàn)AZ進展性增大，而Takase等[14]其他研究則未發(fā)現(xiàn)此類變化。本研究我們測量了FAZ面積，結(jié)果顯示，F(xiàn)AZ面積在注射后保持穩(wěn)定。盡管水腫的囊腔可以通過影響毛細(xì)血管的位置來影響FAZ的邊界，但我們并未發(fā)現(xiàn)FAZ和黃斑中心凹周圍血流密度發(fā)生顯著變化，尚需進一步研究[15]。

mf-ERG是一種新生的視覺電生理檢查技術(shù)，能夠較敏感地檢測視網(wǎng)膜許多細(xì)小部位的電反應(yīng)，通過立體圖直觀地顯示相應(yīng)部位的振幅密度，并能在二維圖上分析不同象限、不同環(huán)的振幅密度及潛伏期，定量地發(fā)現(xiàn)視功能局部變化的程度和范圍，客觀、準(zhǔn)確地反映相應(yīng)部位的功能狀態(tài)?？朔巳曇耙暰W(wǎng)膜電圖難以對局部病變進行檢測的弊端，可對整個視野中細(xì)小部位的視網(wǎng)膜電圖進行測量，對評估眼底局部細(xì)微的病變具有高敏感性[16-17]。

綜上所述，在黃斑格柵光凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合康柏西普眼內(nèi)注藥治療DME患者，能夠顯著改善患者黃斑、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能，提高患者視力水平。