• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    血小板相關(guān)生物活性物質(zhì)在胃癌轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展*

    2020-03-03 13:33:18綜述孫軼華審校
    關(guān)鍵詞:生長(zhǎng)因子血小板胃癌

    周 陽(yáng) 綜述,孫軼華 審校

    (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科,黑龍江哈爾濱 150000)

    腫瘤微環(huán)境是決定腫瘤惡性程度的重要因素,血小板作為腫瘤微環(huán)境的一部分,可被腫瘤微環(huán)境中異常表達(dá)或暴露的凝血因子、腫瘤相關(guān)蛋白酶和腺苷二磷酸(ADP)等物質(zhì)所激活,進(jìn)而引起血小板的聚集和血小板相關(guān)生物活性物質(zhì)的釋放[1-2]。血小板所釋放的生物活性物質(zhì)種類(lèi)繁多,包括脂類(lèi)物質(zhì)、趨化因子和生長(zhǎng)因子等。本文將重點(diǎn)討論這些生物活性物質(zhì)在胃癌轉(zhuǎn)移中的作用。

    1 血小板的基本結(jié)構(gòu)和功能

    血小板由成熟的巨核細(xì)胞(即骨髓前體細(xì)胞)在骨髓中產(chǎn)生并釋放,是一種細(xì)小的亞細(xì)胞碎片,直徑2~5 μm,厚度0.5 μm,平均血小板體積為6~10 fL。血小板主要由表面結(jié)構(gòu)、骨架結(jié)構(gòu)、特殊膜系統(tǒng)和細(xì)胞器區(qū)四部分組成。血小板的表面結(jié)構(gòu)包括糖萼蛋白和細(xì)胞膜。糖萼蛋白被稱為細(xì)胞外衣,是血小板多種膜受體所在區(qū)域。細(xì)胞膜主要為糖蛋白,參與血小板黏附聚集反應(yīng)。骨架結(jié)構(gòu)包括微管和微絲,前者維持血小板基本形狀,后者可參與血小板的收縮和偽足的形成。特殊膜系統(tǒng)包括開(kāi)放管道系統(tǒng)和致密管道系統(tǒng),參與血小板與血漿的物質(zhì)交換以及血小板的釋放反應(yīng)。細(xì)胞器區(qū)包括致密顆粒、溶酶體顆粒和α顆粒。當(dāng)血小板被激活后,顆粒中所包含的水解酶、腺苷三磷酸(ATP)、ADP、黏附蛋白、凝血因子、纖溶因子和生長(zhǎng)因子等被釋放,這些因子可在炎癥、血栓形成、腫瘤生長(zhǎng)和動(dòng)脈粥樣硬化等方面發(fā)揮其重要作用[3-5]。

    2 血小板相關(guān)生物活性物質(zhì)對(duì)胃癌的影響

    2.1脂質(zhì)類(lèi)

    2.1.1溶血磷脂酸(LPA) LPA是一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的水溶性甘油磷脂,可通過(guò)激活細(xì)胞表面特定的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。LPA可由多種細(xì)胞分泌,其中血小板是血液循環(huán)中LPA的主要來(lái)源[6]。且隨著對(duì)LPA研究的不斷深入,有研究者發(fā)現(xiàn)LPA在癌癥轉(zhuǎn)移及預(yù)后方面同樣發(fā)揮著積極作用。

    近期有研究報(bào)道,被胃癌細(xì)胞激活的血小板可提高血管通透性,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移能力,為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。腫瘤表面黏附性GPCR CD97與血小板表面糖蛋白相結(jié)合使血小板活化,活化后的血小板可分泌ATP與LPA。ATP可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞間的連接緊密程度,使內(nèi)皮屏障斷裂,提高血管通透性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞完成跨內(nèi)皮遷移。CD 97與溶血磷脂酸受體(LPAR)形成嵌合受體CD 97-LPAR,LPA與腫瘤表面嵌合受體CD97-LPAR結(jié)合后,通過(guò)G蛋白亞單位Gα12/13激活RHO-GTP信號(hào)通路,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)[7]。此外,REN等[8]證明,LPA還可以通過(guò)刺激胃癌細(xì)胞SGC-7901表面的LPA受體2(LPA2),激活Notch1信號(hào)通路,從而調(diào)控SGC-7901遷移侵襲能力。

    腹膜是易發(fā)生胃癌轉(zhuǎn)移的器官之一,血漿和腹水中的LPA可能是診斷胃癌伴腹膜癌的標(biāo)志物,較高水平的LPA與胃癌患者預(yù)后不良有關(guān)。胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移的患者血漿中LPA水平明顯高于經(jīng)胃癌根治術(shù)治療后的胃癌患者和健康志愿者。胃癌患者在接受化療后血漿和腹水中的LPA水平明顯下降,血漿和腹水中低水平的LPA可作為有效化療的指標(biāo)。另外,與血漿LPA水平低于20 000 ng/mL的患者相比,血漿LPA水平高于20 000 ng/mL的胃癌患者總體生存率明顯降低[9]。

    2.1.21-磷酸鞘氨醇(S1P) S1P是一種存在于血小板中具有生物活性的鞘磷脂,是人血漿和血清中的正常組成部分[10]。S1P主要通過(guò)激活其特異性受體發(fā)揮相關(guān)功能,S1P的特異性受體共有5種 ,分別是S1P1/Edg-1、S1P2/Edg-5、S1P3/Edg-3、S1P4/Edg-6、S1P5/Edg-8。不同種類(lèi)的癌細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)不同類(lèi)型的S1P受體,不同類(lèi)型的S1P受體被S1P激活后則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生不同的生物學(xué)行為[11]。為了解不同類(lèi)型的S1P受體在胃癌細(xì)胞中的分布以及血小板源性S1P對(duì)胃癌細(xì)胞的影響,YAMASHITA等[12]研究者選取不同的胃癌細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果表明,僅有胃癌細(xì)胞系MKN45弱表達(dá)S1P1,所有胃癌細(xì)胞系均可不同程度地表達(dá)S1P2,在胃癌細(xì)胞系MKN1、HGC-27中S1P3表達(dá)較強(qiáng),無(wú)胃癌細(xì)胞系可表達(dá)S1P4和S1P5。S1P3表達(dá)較強(qiáng)的胃癌細(xì)胞在受到S1P刺激后細(xì)胞遷移能力增強(qiáng),而S1P2表達(dá)較強(qiáng)的胃癌細(xì)胞MKN74在受到S1P刺激后遷移能力下降,S1P可明顯抑制MKN74的遷移。

    另外,鞘氨醇激酶(SphK)可催化鞘氨醇(Sph)生成S1P,SphK1的激活可提高胃癌細(xì)胞的遷移能力,促進(jìn)胃癌的發(fā)生和發(fā)展,SphK/S1P信號(hào)軸可能將成為胃腸疾病的新興治療靶點(diǎn)[13]。WANG等[14]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),SphK1基因敲除可明顯抑制胃癌細(xì)胞MKN1和KATO3的增殖、遷移和侵襲,并阻斷胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)周期,誘導(dǎo)MKN1和KATO3細(xì)胞發(fā)生凋亡。除SphK/S1P信號(hào)軸外,S1P/S1P1信號(hào)軸激活后同樣具有促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。S1P1信號(hào)的激活增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞表達(dá)髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)相關(guān)趨化因子的能力,促進(jìn)MDSCs向腫瘤細(xì)胞遷移。MDSCs在腫瘤微環(huán)境中過(guò)度表達(dá)炎癥因子IL-1β,IL-1β通過(guò)減弱小鼠體內(nèi)免疫細(xì)胞抗腫瘤能力,從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展[15]。這些研究均表明,S1P引發(fā)的多種效應(yīng)可能與胃癌細(xì)胞表面所表達(dá)的S1P受體種類(lèi)有關(guān),S1P受體的表達(dá)和S1P信號(hào)軸的激活可能對(duì)胃癌細(xì)胞的生物學(xué)行為具有重要影響,因此針對(duì)S1P受體和S1P信號(hào)軸的干預(yù)治療可能預(yù)防胃癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

    2.2趨化因子類(lèi)

    2.2.1基質(zhì)細(xì)胞源性因子-1α(SDF-1α) 血小板可將SDF-1α,即CXCL12作為α-顆粒分泌因子的一部分儲(chǔ)存于血小板中。巨核細(xì)胞和血小板表面表達(dá)的CXC亞家族受體4(CXCR4)是CXCL12的主要受體,CXCR4與CXCL12的相互作用可調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞生成和外周血循環(huán)中血小板的功能[16]。

    此外,CXCL12/CXCR4信號(hào)軸還可以調(diào)控一系列與腫瘤細(xì)胞遷移相關(guān)的信號(hào)通路。EGFR/ERK/Akt的快速磷酸化被證實(shí)參與了CXCL12/ CXCR4誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞遷移。而使用SRC酶抑制劑PP2后則抑制了胃癌細(xì)胞遷移以及胃癌細(xì)胞內(nèi)EGFR、ERK和Akt通路的激活。提示CXCL12/CXCR4可通過(guò)SRC激活EGFR/ERK/Akt信號(hào)通路進(jìn)而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞遷移[17]。除ERK/AKT通路外,CXCL12/CXCR4還可以激活MAPK-ERK、 PI3K-Akt-NF-κB和 c-Jun氨基末端激酶等信號(hào)通路,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移[18]。與CXCL12/CXCR4信號(hào)軸具有相同作用的還有CXCL12/CXCR7信號(hào)軸,CXCL12/CXCR7信號(hào)軸的激活可明顯增強(qiáng)胃癌細(xì)胞系SGC-7901的增殖、侵襲、黏附、血管生成和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的分泌[19-20],并介導(dǎo)胃癌細(xì)胞向淋巴結(jié)和肝臟的轉(zhuǎn)移。XIN等[21]通過(guò)比較CXCL12+CXCR7+、CXCL12+CXCR7-、CXCL12-CXCR7+和CXCL12-CXCR7-4種類(lèi)型的胃癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),CXCL12+CXCR7+雙陽(yáng)性的胃癌細(xì)胞更容易發(fā)生淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移。與未發(fā)生胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)和肝臟相比,在已發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移灶中CXCL12的表達(dá)水平明顯升高;同時(shí),在轉(zhuǎn)移灶中的胃癌細(xì)胞CXCR7表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性,表達(dá)強(qiáng)度高于原發(fā)性胃癌組織本身;結(jié)果經(jīng)Pearson相關(guān)分析后表明,在胃癌淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移灶中CXCL12的陽(yáng)性表達(dá)率與胃癌組織中CXCR7的陽(yáng)性表達(dá)率具有明顯相關(guān)性。

    CXCR7和CXCR4作為CXCL12的共同受體,均可形成同型二聚體和異型二聚體。當(dāng)CXCR7和CXCR4在胃癌細(xì)胞表面同時(shí)表達(dá)時(shí),兩種受體均可被CXCL12激活[19]。這些發(fā)現(xiàn)為胃癌的靶向治療提供了新的思路,但CXCL12/CXCR7/CXCR4的關(guān)系及CXCL12對(duì)胃癌細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

    2.2.2趨化因子5(CCL5/RANTES) CCL5/RANTES是一種促炎因子,也是多種白細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)的趨化因子和激活劑。白細(xì)胞常浸潤(rùn)于腫瘤微環(huán)境中,是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[22]。當(dāng)血小板被腫瘤細(xì)胞激活,血小板分泌的CXCL5可募集單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境中,進(jìn)而刺激腫瘤的血管生成和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞與血小板-白細(xì)胞異質(zhì)聚集體結(jié)合后,促進(jìn)了脈管系統(tǒng)中腫瘤細(xì)胞的停滯和與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的外滲和對(duì)轉(zhuǎn)移靶器官的侵襲[22-23]。

    CCL5還可以作為胃癌分期和預(yù)后的指標(biāo)。胃癌患者血清中CCL5水平明顯高于健康志愿者,且血清中CCL5水平與腫瘤細(xì)胞分化、腫瘤侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和晚期腫瘤分期相關(guān)[24]。當(dāng)CCL5血清水平高于70 671 pg/mL時(shí),胃腺癌患者總生存期明顯下降。對(duì)胃癌組織中CCL5受體的表達(dá)及CCL5基因多態(tài)性的進(jìn)一步研究,可能有助于明確CCL5在胃癌分子靶向治療中的潛在作用[25]。

    2.3生長(zhǎng)因子類(lèi)

    2.3.1胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1) IGF-1主要由肝臟產(chǎn)生,是一種肽激素,血漿中IGF-1的水平可隨著生長(zhǎng)激素的釋放而增加。IGF-1也存在于血小板α-顆粒中,并且其受體IGF-1R在血小板質(zhì)膜上高水平表達(dá)[26]。現(xiàn)已證明,IGF-1可調(diào)控胃癌細(xì)胞發(fā)生EMT,使用IGF-1處理胃癌細(xì)胞后可使胃癌細(xì)胞中絲氨酸-精氨酸蛋白激酶1(SRPK1)、生存素蛋白(Survivin)、神經(jīng)型鈣黏附蛋白(N-cadherin)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)和Slug等上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)標(biāo)志物的表達(dá)量增加,并且其表達(dá)量隨著IGF-1水平的升高而升高,敲除SRPK1或Survivin可抑制胃癌細(xì)胞EMT的發(fā)生[27-28]。

    有研究表明,胃癌細(xì)胞表面IGF-1R 的表達(dá)與胃癌TNM分期、胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等呈正相關(guān),IGF-1R 高表達(dá)胃癌患者的預(yù)后情況較差[29]。OH等[30]通過(guò)層次聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)了兩種不同分子亞型的胃癌,間質(zhì)表型(MP)和上皮表型(EP)。MP亞型的胃癌患者生存率較差,對(duì)化療的耐受性較高;而EP亞型的胃癌患者生存率較高,且對(duì)化療的耐受性較低。IGF1/IGF1R通路在MP亞型腫瘤中被高度激活。更重要的是,MP亞型胃癌細(xì)胞對(duì)IGF1/IGF1R通路的抑制比EP亞型更為敏感。在未來(lái),IGF-1/IGF-1R信號(hào)通路可能會(huì)成為胃癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[30]。

    2.3.2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β RACHIDI等[31]利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定正常野生型小鼠血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)水平后,為小鼠注射抗血小板抗體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠血清中TGF-β水平明顯下降。隨后為小鼠輸注新鮮血小板,隨著小鼠體內(nèi)血小板數(shù)量的回升,血清中TGF-β水平也得到大幅度的提高,證明血小板是體循環(huán)中TGF-β的主要來(lái)源。

    胃癌患者常伴隨著血小板數(shù)量的增高和血小板的異?;罨c聚集。腫瘤微環(huán)境中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)可通過(guò)旁分泌可溶性細(xì)胞因子或Exo促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。被BM-MSCs和腫瘤細(xì)胞激活后的血小板可通過(guò)釋放TGF-β誘導(dǎo)BM-MSCs轉(zhuǎn)化為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs),進(jìn)一步增強(qiáng)了BM-MSCs促進(jìn)胃癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的能力[32]。TAKEMOTO等[33]通過(guò)使用Bio-Plex懸浮陣列系統(tǒng)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞和血小板共培養(yǎng)后上清液中可溶性因子水平發(fā)現(xiàn),TGF-β1和血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(PDGF-BB)水平明顯高于其他可溶性因子。為了檢查腫瘤細(xì)胞對(duì)TGF-β1的反應(yīng)性,使用純化的TGF-β1處理腫瘤細(xì)胞后,腫瘤細(xì)胞中EMT標(biāo)志物水平升高,提示腫瘤細(xì)胞EMT的誘導(dǎo)依賴于活化血小板釋放的TGF-β。

    除此之外,TGF-β還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生無(wú)氧糖酵解,提高腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。TGF-β可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT 1)、己糖激酶2(HK2)、果糖-2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)等關(guān)鍵酶編碼基因的表達(dá),提高腫瘤細(xì)胞的糖酵解率,導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中乳酸的堆積。乳酸可抑制人毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)的增殖和CTLs相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,使CTLs活性降低,使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[34]。

    2.3.3其他 除IGF-1、TGF-β外,活化的血小板還可以釋放大量的生長(zhǎng)因子,如VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)等[23]。這些生長(zhǎng)因子不僅有助于胃癌細(xì)胞生長(zhǎng),還能促進(jìn)腫瘤新生血管的形成和腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移[2]。

    3 小結(jié)與展望

    血小板與胃癌細(xì)胞之間存在著復(fù)雜的雙向調(diào)控關(guān)系。腫瘤細(xì)胞可刺激肝臟產(chǎn)生血小板生成素(TPO)造成患者體內(nèi)血小板數(shù)量升高。同時(shí),癌細(xì)胞通過(guò)直接和間接作用激活血小板并誘導(dǎo)其聚集。隨后,被胃癌細(xì)胞激活的血小板分泌多種細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子與胃癌細(xì)胞及胃癌微環(huán)境中的其他細(xì)胞相互作用,可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲能力,并刺激腫瘤細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。因此,針對(duì)于血小板的靶向治療可以有效提高腫瘤化療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞的敏感性。支持抗血小板藥物或血小板靶向特異性抑制劑的開(kāi)發(fā)和使用,有助于制訂新的策略預(yù)防癌癥的發(fā)生,并避免原發(fā)性癌細(xì)胞通過(guò)血液轉(zhuǎn)移至其他器官。

    猜你喜歡
    生長(zhǎng)因子血小板胃癌
    重組人促血小板生成素對(duì)化療所致血小板減少癥的防治效果
    腔隙性腦梗死患者血小板總數(shù)和血小板平均體積的相關(guān)探討
    P53及Ki67在胃癌中的表達(dá)及其臨床意義
    鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)2型糖尿病相關(guān)阿爾茨海默病的治療探索
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    胃癌組織中LKB1和VEGF-C的表達(dá)及其意義
    胃癌組織中VEGF和ILK的表達(dá)及意義
    鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子修復(fù)周?chē)窠?jīng)損傷對(duì)斷掌再植術(shù)的影響
    轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶-1在乳腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義
    中醫(yī)辨證結(jié)合化療治療中晚期胃癌50例
    成人亚洲欧美一区二区av| 国产伦理片在线播放av一区 | 免费看美女性在线毛片视频| 国产极品精品免费视频能看的| 在线免费观看不下载黄p国产| 日韩视频在线欧美| 91在线精品国自产拍蜜月| 免费看光身美女| 最近手机中文字幕大全| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲最大成人av| 天天一区二区日本电影三级| 午夜激情福利司机影院| www.色视频.com| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品,欧美在线| 岛国毛片在线播放| 99久久成人亚洲精品观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 成人特级黄色片久久久久久久| 插逼视频在线观看| 欧美精品一区二区大全| 日本色播在线视频| 一边亲一边摸免费视频| 欧美性感艳星| 一级毛片电影观看 | 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 国产男人的电影天堂91| 韩国av在线不卡| 亚洲综合色惰| 波野结衣二区三区在线| 在线播放无遮挡| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产精品久久久久久精品电影| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产av在哪里看| 久久久久久久久久成人| 亚洲天堂国产精品一区在线| 精品日产1卡2卡| 两个人视频免费观看高清| 亚洲18禁久久av| 亚洲综合色惰| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 99热精品在线国产| 99热这里只有是精品在线观看| 六月丁香七月| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 成年版毛片免费区| 国产视频内射| 成人漫画全彩无遮挡| 最新中文字幕久久久久| 久久99精品国语久久久| 日韩精品青青久久久久久| 国产精品人妻久久久久久| 成人二区视频| 毛片一级片免费看久久久久| 久久这里只有精品中国| 国产精品.久久久| 三级毛片av免费| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲国产欧美在线一区| 两个人的视频大全免费| 成年免费大片在线观看| 中文字幕av成人在线电影| 欧美3d第一页| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 乱系列少妇在线播放| 国产成人福利小说| 99久久九九国产精品国产免费| 毛片女人毛片| 久久这里只有精品中国| 成人二区视频| 丝袜喷水一区| 午夜福利高清视频| 亚洲电影在线观看av| 日本黄色片子视频| 亚洲18禁久久av| 日本黄色视频三级网站网址| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| www.色视频.com| av.在线天堂| 久久久精品大字幕| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲内射少妇av| 日本-黄色视频高清免费观看| 高清在线视频一区二区三区 | 最近视频中文字幕2019在线8| 伦精品一区二区三区| 天美传媒精品一区二区| 中文亚洲av片在线观看爽| 99久久精品一区二区三区| 在现免费观看毛片| 久久中文看片网| 国内精品一区二区在线观看| 乱系列少妇在线播放| 热99在线观看视频| 青春草视频在线免费观看| 欧美3d第一页| 99riav亚洲国产免费| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久草成人影院| 美女xxoo啪啪120秒动态图| av国产免费在线观看| 三级经典国产精品| 成年av动漫网址| 国产精品精品国产色婷婷| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 中文字幕av在线有码专区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 免费在线观看成人毛片| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产三级中文精品| 欧美+日韩+精品| 美女高潮的动态| 在线观看午夜福利视频| 久久精品人妻少妇| 成年av动漫网址| 99久久无色码亚洲精品果冻| 久久久精品94久久精品| 我要看日韩黄色一级片| 欧美精品国产亚洲| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 午夜福利在线在线| 免费人成在线观看视频色| 午夜亚洲福利在线播放| 国产精品福利在线免费观看| 国产精品久久久久久久电影| 中出人妻视频一区二区| 久久精品夜色国产| 亚洲欧洲日产国产| 女同久久另类99精品国产91| 色尼玛亚洲综合影院| 在线观看午夜福利视频| 日韩欧美 国产精品| 国产综合懂色| 久99久视频精品免费| 久久韩国三级中文字幕| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 成人美女网站在线观看视频| 特大巨黑吊av在线直播| 午夜激情福利司机影院| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲av成人av| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 青春草视频在线免费观看| 午夜精品国产一区二区电影 | 国产成人a∨麻豆精品| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 久久99热这里只有精品18| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲国产精品合色在线| 欧美3d第一页| 成人无遮挡网站| 有码 亚洲区| 久久久午夜欧美精品| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 嫩草影院入口| 成人漫画全彩无遮挡| 综合色av麻豆| 亚洲综合色惰| 亚洲成人久久性| 亚洲av二区三区四区| 久久久久免费精品人妻一区二区| 高清在线视频一区二区三区 | 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲国产色片| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久国内精品自在自线图片| av免费观看日本| 看免费成人av毛片| 少妇人妻一区二区三区视频| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产日本99.免费观看| 精品人妻熟女av久视频| 国模一区二区三区四区视频| 欧美性猛交黑人性爽| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 久久这里只有精品中国| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产亚洲精品av在线| 国产大屁股一区二区在线视频| 久99久视频精品免费| 九九热线精品视视频播放| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 99视频精品全部免费 在线| 欧美激情国产日韩精品一区| 免费观看精品视频网站| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 性欧美人与动物交配| 国产一区二区激情短视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 黄色日韩在线| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产精品久久久久久久电影| 天堂√8在线中文| 国产一级毛片七仙女欲春2| 久久久久免费精品人妻一区二区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| а√天堂www在线а√下载| 国产三级在线视频| 看黄色毛片网站| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | av在线老鸭窝| 欧美日韩在线观看h| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲欧美成人精品一区二区| 联通29元200g的流量卡| 午夜久久久久精精品| 国产中年淑女户外野战色| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美zozozo另类| 国产精品女同一区二区软件| 少妇熟女aⅴ在线视频| 级片在线观看| 精品日产1卡2卡| 中文字幕制服av| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 麻豆国产av国片精品| 超碰av人人做人人爽久久| 天堂√8在线中文| 丰满人妻一区二区三区视频av| 2021天堂中文幕一二区在线观| 99视频精品全部免费 在线| 黄色一级大片看看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 日本在线视频免费播放| 免费黄网站久久成人精品| av在线老鸭窝| 国产精品蜜桃在线观看 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 精品熟女少妇av免费看| 久久久久久久久久久免费av| 99热这里只有是精品50| 99在线视频只有这里精品首页| av视频在线观看入口| 69人妻影院| 日韩高清综合在线| 国产成人a∨麻豆精品| 亚洲欧洲日产国产| 在线天堂最新版资源| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 中文字幕制服av| 日本欧美国产在线视频| 一区二区三区四区激情视频 | 久久久久久伊人网av| 中文在线观看免费www的网站| 国内精品宾馆在线| 最近手机中文字幕大全| 午夜激情福利司机影院| 久久草成人影院| 国产视频内射| 国内精品宾馆在线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久久精品欧美日韩精品| 爱豆传媒免费全集在线观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 午夜视频国产福利| 少妇的逼水好多| 直男gayav资源| 国产探花在线观看一区二区| 久久久久久久久久久丰满| 黄色欧美视频在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产精品永久免费网站| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 中出人妻视频一区二区| 午夜激情欧美在线| 久久99热6这里只有精品| 久久久久免费精品人妻一区二区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产免费一级a男人的天堂| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 少妇的逼好多水| 欧美色视频一区免费| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久久久免费精品人妻一区二区| 又粗又爽又猛毛片免费看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚州av有码| 少妇的逼好多水| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日韩一区二区三区影片| a级一级毛片免费在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲色图av天堂| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 91av网一区二区| 久久久久久国产a免费观看| 久久久久久大精品| 我要看日韩黄色一级片| 免费观看人在逋| 天美传媒精品一区二区| 丰满乱子伦码专区| 精品一区二区免费观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 春色校园在线视频观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 深夜精品福利| 两个人的视频大全免费| 在线天堂最新版资源| 人体艺术视频欧美日本| 欧美不卡视频在线免费观看| av专区在线播放| 久久这里有精品视频免费| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产综合懂色| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲人成网站在线观看播放| 精品久久久久久久久久久久久| 成人午夜高清在线视频| 一级毛片我不卡| 久久午夜福利片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲高清免费不卡视频| 久久国内精品自在自线图片| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲国产精品成人久久小说 | 色尼玛亚洲综合影院| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 成人一区二区视频在线观看| 日韩视频在线欧美| 色尼玛亚洲综合影院| 日本一本二区三区精品| 日韩欧美在线乱码| 色综合色国产| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| av天堂中文字幕网| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 欧美一区二区精品小视频在线| ponron亚洲| 91狼人影院| 国产精品.久久久| 18+在线观看网站| 日本一本二区三区精品| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲精品久久国产高清桃花| 一本久久精品| av在线播放精品| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲av免费高清在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 黄色配什么色好看| 日韩欧美 国产精品| 国产私拍福利视频在线观看| 久久综合国产亚洲精品| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 国产伦在线观看视频一区| 在线a可以看的网站| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国内精品美女久久久久久| 国产一区二区三区av在线 | 看非洲黑人一级黄片| 亚洲经典国产精华液单| 国产成人aa在线观看| 国内精品宾馆在线| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲成av人片在线播放无| 1000部很黄的大片| 久久国产乱子免费精品| 久久精品国产清高在天天线| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 男人狂女人下面高潮的视频| 国产91av在线免费观看| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美一区二区亚洲| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 51国产日韩欧美| 亚洲五月天丁香| 国产麻豆成人av免费视频| 中出人妻视频一区二区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 可以在线观看毛片的网站| 网址你懂的国产日韩在线| 成人毛片60女人毛片免费| 只有这里有精品99| 色综合亚洲欧美另类图片| 美女内射精品一级片tv| 桃色一区二区三区在线观看| 国产 一区 欧美 日韩| 少妇熟女aⅴ在线视频| 中文字幕av成人在线电影| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲av成人av| 舔av片在线| 国产精品久久久久久av不卡| 久久精品久久久久久久性| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 啦啦啦啦在线视频资源| 日本在线视频免费播放| 成人欧美大片| 久久久欧美国产精品| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产私拍福利视频在线观看| 欧美一区二区国产精品久久精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 午夜视频国产福利| 国产精品一区二区在线观看99 | 久久人人精品亚洲av| 国产精品一及| 国产 一区精品| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 亚洲第一电影网av| 不卡视频在线观看欧美| 久久久久久久久久成人| 女同久久另类99精品国产91| 男女啪啪激烈高潮av片| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 乱人视频在线观看| 黄色视频,在线免费观看| av在线天堂中文字幕| 午夜激情福利司机影院| 国产高清有码在线观看视频| 美女高潮的动态| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲欧美精品自产自拍| 日韩av不卡免费在线播放| 97超视频在线观看视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 69av精品久久久久久| 午夜老司机福利剧场| av视频在线观看入口| 乱系列少妇在线播放| 一本精品99久久精品77| 国产久久久一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 精品一区二区三区视频在线| 婷婷色av中文字幕| 中文字幕av成人在线电影| 成人二区视频| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲精品自拍成人| 97在线视频观看| 嫩草影院入口| 亚洲第一电影网av| 岛国毛片在线播放| 日韩av不卡免费在线播放| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲av.av天堂| 欧美zozozo另类| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲人成网站在线播| 国产精品99久久久久久久久| 国产伦在线观看视频一区| 日韩av不卡免费在线播放| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 韩国av在线不卡| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 青春草视频在线免费观看| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 久久久久网色| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 长腿黑丝高跟| 免费看美女性在线毛片视频| 一本久久精品| 秋霞在线观看毛片| 插阴视频在线观看视频| 国产视频内射| 免费看光身美女| av天堂在线播放| 青青草视频在线视频观看| 国产精品伦人一区二区| 久久这里有精品视频免费| 亚洲经典国产精华液单| av国产免费在线观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产人妻一区二区三区在| 久久九九热精品免费| 国产乱人偷精品视频| av在线亚洲专区| 波多野结衣高清无吗| 亚州av有码| 性插视频无遮挡在线免费观看| 校园春色视频在线观看| 波野结衣二区三区在线| 插逼视频在线观看| 永久网站在线| 亚洲av.av天堂| 美女内射精品一级片tv| 97热精品久久久久久| 午夜激情欧美在线| 日本一本二区三区精品| 国产精品1区2区在线观看.| 99久久精品热视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日日撸夜夜添| 免费大片18禁| 女人被狂操c到高潮| 国产视频内射| 欧美+日韩+精品| 91麻豆精品激情在线观看国产| 免费观看人在逋| 乱码一卡2卡4卡精品| 99精品在免费线老司机午夜| 人体艺术视频欧美日本| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 久久久a久久爽久久v久久| 久久精品久久久久久久性| 久久人妻av系列| 国产精品一区二区在线观看99 | 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产真实乱freesex| 韩国av在线不卡| 色综合色国产| 日韩av不卡免费在线播放| 国国产精品蜜臀av免费| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产乱人偷精品视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 免费无遮挡裸体视频| 99热只有精品国产| 好男人在线观看高清免费视频| 久久久a久久爽久久v久久| 国产欧美日韩精品一区二区| 麻豆成人av视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 我要搜黄色片| 成人性生交大片免费视频hd| 人妻少妇偷人精品九色| 久久精品久久久久久久性| 欧美人与善性xxx| avwww免费| 一本久久中文字幕| 国产伦理片在线播放av一区 | 搞女人的毛片| 久久亚洲精品不卡| 中国美女看黄片| 国产黄片视频在线免费观看| 精品无人区乱码1区二区| 麻豆一二三区av精品| 亚洲成人精品中文字幕电影| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 国产一区二区亚洲精品在线观看| 人妻系列 视频| 久久人妻av系列| 欧美又色又爽又黄视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 三级经典国产精品| 国产精品一及| 国模一区二区三区四区视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 日韩人妻高清精品专区| 两个人视频免费观看高清| 亚洲美女搞黄在线观看| 在线a可以看的网站| 久久久久久伊人网av| 免费人成视频x8x8入口观看| 少妇人妻精品综合一区二区 | 99热全是精品| 欧美+日韩+精品| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 欧美色视频一区免费| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲欧洲国产日韩| 久久久久九九精品影院| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产亚洲5aaaaa淫片| 深爱激情五月婷婷| 淫秽高清视频在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 国产精品一区二区性色av| 久久久久久大精品| 直男gayav资源| 2022亚洲国产成人精品| 我要看日韩黄色一级片| 人妻久久中文字幕网| 全区人妻精品视频| 麻豆国产97在线/欧美| 国产久久久一区二区三区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 淫秽高清视频在线观看| 晚上一个人看的免费电影| av福利片在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久久久久久久久久免费av| 美女大奶头视频| 亚洲国产欧美人成| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 九色成人免费人妻av| 91精品国产九色| 亚洲电影在线观看av| 听说在线观看完整版免费高清| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 高清日韩中文字幕在线| 又爽又黄无遮挡网站|