血清CRP與腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值

熊曉波 楊 柳 李 艷

原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PLC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。尋找和研究除甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)以外的肝癌診斷、療效觀察的腫瘤標(biāo)志物，是近年來(lái)研究的目標(biāo)之一[1-2]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生或非腫瘤細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)下合成的1種物質(zhì)，其可釋放后入血；CRP是1種炎癥以及組織損傷時(shí)出現(xiàn)的1種非特異性標(biāo)志物，且均可在血液中檢測(cè)。C反應(yīng)蛋白CRP近年來(lái)在診斷胃腸道惡性腫瘤方面也逐漸受到重視[3]。本文主要通過(guò)CRP及血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原CEA甲胎蛋白AFP糖類抗原CA-125和CA19-9聯(lián)合檢測(cè)來(lái)探討這些原發(fā)性肝癌患者治療前后血清CRP以及腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性檢出率血清學(xué)指標(biāo)對(duì)原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

2017年5月至2018年6月本院住院的PLC患者80例為PLC組，男性65例，女性15例；年齡28～64歲(平均53.9歲)；臨床Ⅰ期18例，Ⅱ期 27例、Ⅲ期35例；均經(jīng)病理診斷確診，肝組織損害程度檢測(cè)均采用超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢或肝組織常規(guī)病理切片診斷。同期良性肝病組36例為肝血管瘤、肝硬化、慢性肝炎患者，其中男性27例，女性9例；年齡18～75歲(平均41歲)；所有患者均經(jīng)臨床、螺旋 CT、B超和血清學(xué)檢驗(yàn)確診。同期健康體檢者30例為對(duì)照組，男性23例，女性7例；年齡 20～60歲(平均46歲)。3組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

所有研究對(duì)象均有完整的病歷資料，采血前未進(jìn)行放療、化療等治療?；颊哂谌朐簳r(shí)、治療后及復(fù)發(fā)時(shí)，禁食過(guò)夜，次日清晨抽取空腹靜脈血3 ml,3 000 rmin離心5 min。采用免疫速率散射濁度法測(cè)定血清CRP，檢測(cè)儀器為SIEMENS ADVIA2400生化分析儀，試劑來(lái)源為SIEMENS公司原裝配套試劑；化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)雙抗體夾心法測(cè)定血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、AFP、CA125、CA19-9)。儀器為ADVIA CENTUAR XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑來(lái)源為 SIEMENS公司原裝配套試劑盒。陽(yáng)性結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) CEA≥3.4 μg/l，AFP≥11.3 IU/ml，CA125≥35 U/ml，CA19-9≥39 U/ml，血清CRP規(guī)定范圍在0～10 mg/l[4]。

1.3 觀察項(xiàng)目

腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性：CEA≥3.4 μg/l，AFP≥11.3 IU/ml，CA125≥35 U/ml，CA19-9≥39 U/ml；血清CRP陽(yáng)性：CRP>8 mg/l。對(duì)比研究對(duì)象腫瘤標(biāo)志物以及血清CRP水平，對(duì)比治療前后患者腫瘤標(biāo)志物以及血清CRP水平[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組入院時(shí)血清CRP及腫瘤標(biāo)志物測(cè)定結(jié)果比較

良性組和惡性組入院時(shí)血清CRP及腫瘤標(biāo)志物水平均高于對(duì)照組，惡性組入院時(shí)血清CRP及腫瘤標(biāo)志物水平均高于良性組，差異均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組入院時(shí)血清CRP以及腫瘤標(biāo)志物測(cè)定結(jié)果

2.2 惡性組各亞組與良性組入院及治療后血清CRP及腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性結(jié)果比較

治療后惡性組各亞組血清CRP及腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率明顯下降。與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。惡性組CRP及腫瘤標(biāo)志物水平在治療后較入院時(shí)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪35例復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)時(shí)CRP及腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 原發(fā)性肝癌患者治療前后血清CRP以及腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性檢出率(例，%)

2.3 CRP單獨(dú)及聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)原發(fā)性肝癌的ROC曲線下面積(AUC)分析

血清CRP單獨(dú)診斷原發(fā)性肝癌的ROC曲線下面積(AUC)為(0.732；95%CI：0.613～0.827)，CRP聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物診斷原發(fā)性肝癌的檢測(cè)水平高于CRP(AUC：0.860；95%CI：0.769～0.914)，見(jiàn)表3。

表3 單個(gè)指標(biāo)及聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的ROC曲線下面積(AUC)分析

2.4 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的效能

當(dāng)CRP取24.32 mg/l為最佳截?cái)帱c(diǎn)時(shí)，區(qū)分輸尿管軟鏡術(shù)后尿源性膿毒血癥及原發(fā)性肝癌良性與惡性的靈敏度為79.68%、特異性83.99%、準(zhǔn)確度88.52%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值74.92%、陰性預(yù)測(cè)值69.48%；CRP和腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)靈敏度為85.92%、特異性為88.49%、準(zhǔn)確度90.36%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值80.13%、陰性預(yù)測(cè)值75.45%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(P<0.05)。

3 討論

3.1 原發(fā)性肝癌及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是我國(guó)第四位的常見(jiàn)惡性腫瘤和第三位的腫瘤致死病因，對(duì)我國(guó)人民的健康造成了極大威脅[6-8]?？紤]到肝癌腫瘤生物學(xué)的復(fù)雜性和各種治療手段的局限性，應(yīng)用多學(xué)科協(xié)作、多種治療方法共存的綜合治療已成為肝癌治療領(lǐng)域的共識(shí)。近年來(lái)，高水平的臨床研究證據(jù)層出不窮，肝癌綜合治療策略仍在不斷發(fā)展和細(xì)化中[9-10]。

血清CRP(C反應(yīng)蛋白)，是1種能和肺炎球菌C多糖體反應(yīng)繼而形成符合物的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其在炎癥、感染以及組織損傷時(shí)濃度迅速上升。其可通過(guò)激活補(bǔ)體繼而消耗補(bǔ)體，釋放炎性介質(zhì)，進(jìn)一步活化淋巴細(xì)胞，激活血小板，是反應(yīng)各種炎癥和創(chuàng)傷的敏感指標(biāo)[11]。血清腫瘤標(biāo)志物是1種腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生或者通過(guò)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)合成的物質(zhì)，其主要包括CRP、CAl 9-9、CAl25、CEA及AFP等[12]。腫瘤標(biāo)志物可釋放后入血或存在于其他的體液中，所以可通過(guò)血液檢測(cè)檢出，其可對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及臨床預(yù)后等進(jìn)行評(píng)估。近幾年隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)已經(jīng)作為腫瘤檢測(cè)的重要指標(biāo)，但作為單一的腫瘤診斷指標(biāo)還不具強(qiáng)有力的說(shuō)服力。但是腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)存在特異性較差以及陽(yáng)性率較低等缺點(diǎn)，導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢測(cè)應(yīng)用受限[13-14]。C反應(yīng)蛋白為急性時(shí)相蛋白，一旦機(jī)體出現(xiàn)組織損傷、炎癥以及感染時(shí)，CRP 水平明顯升高，作為組織損傷以及炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物在臨床上有著廣泛應(yīng)用，而且隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，CRP檢測(cè)靈敏度也不斷獲得提高[15]。大量臨床研究表示，血清CRP聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)于原發(fā)性肝癌的診斷和臨床預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。

3.2 各組入院時(shí)血清CRP以及腫瘤標(biāo)志物測(cè)定結(jié)果分析

原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中常伴有癌栓形成，肝癌血管侵犯的機(jī)制十分復(fù)雜，其中炎癥反應(yīng)、抗腫瘤免疫力、凝血功能和腫瘤特征等均發(fā)揮重要作用。影響原發(fā)性肝癌血管侵犯的因素很多，如腫瘤直徑大小、Fb、NLR 和PLR 等[16-17]。多因素共同作用導(dǎo)致原發(fā)性肝癌血管侵犯，影響肝癌患者預(yù)后。原發(fā)性肝癌對(duì)血清 CRP反應(yīng)極為敏感，人院時(shí)其測(cè)定值明顯高于惡性組及對(duì)照組，提示血清 CRP 在早期原發(fā)性肝癌疾病中的鑒別診斷價(jià)值不大，但是聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可能會(huì)提高原發(fā)性肝癌的檢出率，為臨床起到預(yù)警作用[18-19]。原發(fā)性肝癌患者存在程度各異的炎性反應(yīng)，因此，機(jī)體內(nèi)C反應(yīng)蛋白水平存在升高現(xiàn)象，惡性腫瘤的發(fā)生以及發(fā)展與慢性感染、炎癥等具有密切關(guān)聯(lián)[20]。治療后惡性組各亞組血清CRP及腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率明顯下降。

3.3 原發(fā)性肝癌患者治療前后血清CRP以及腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性檢出率分析

治療后惡性組各亞組血清CRP及腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率明顯下降。惡性組CRP及腫瘤標(biāo)志物水平在治療后較入院時(shí)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪35例復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)時(shí)CRP及腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本次結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌患者的血清CRP和腫瘤標(biāo)志物水平明顯較健康對(duì)照組高，惡性組血清CRP水平明顯低于良性組，CEA、CAl9-9、CAl25以及AFP明顯高于良性組，上述差異均存在顯著性。此外，經(jīng)過(guò)治療后，原發(fā)性肝癌患者上述指標(biāo)陽(yáng)性檢出率顯著下降。由此可見(jiàn)，血清CRP、腫瘤標(biāo)志物作為原發(fā)性肝癌診斷和治療檢測(cè)的觀察指標(biāo)，具有較高的敏感性。本研究聯(lián)合血清傳統(tǒng)指標(biāo)CRP與腫瘤標(biāo)志物對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷進(jìn)行效能評(píng)估，結(jié)果顯示聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值均高于單獨(dú)CRP檢測(cè)，以此為原發(fā)性肝癌的診斷提供了合理的診斷依據(jù)。

研究局限性本研究的不足之處 由于現(xiàn)代醫(yī)療手段的發(fā)達(dá)，腫瘤患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率已經(jīng)大大降低。5年生存率逐步延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)時(shí)各檢測(cè)結(jié)果的留取及入組對(duì)象的選取上有一定的難度。導(dǎo)致樣本量有些不足，應(yīng)收集更多病例，完善隨訪資料，進(jìn)一步加大研究。

腫瘤標(biāo)志物與CRP的聯(lián)合檢測(cè)，可以為臨床醫(yī)生提供更多的疾病信息，降低高危人群惡性腫瘤病死率。在治療后的療效觀察，病情判斷中也有較好的應(yīng)用價(jià)值。