降尿酸天然生物活性物質(zhì)作用機(jī)制研究進(jìn)展

蔣林宏 - 楊錫洪,2 -,2 謝靜雯 - 解萬(wàn)翠,2,3,4 -,2,3,4

(1. 青島科技大學(xué)海洋科學(xué)與生物工程學(xué)院，山東 青島 266042；2. 山東省生物化學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 山東 青島 266042；3. 青島貫同生物科技有限公司，山東 青島 266002；4. 尚好科技有限公司，山東 青島 266002)

尿酸(C5H4N4O3)是靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)代謝的終產(chǎn)物。人體內(nèi)67%的尿酸是內(nèi)源性尿酸；另外33%的尿酸是外源性尿酸，主要來(lái)源于人體攝入的富含嘌呤或核蛋白類成分的食物[1]。某些遺傳基因的缺失或因疾病、藥物治療或高嘌呤類食物食用過(guò)多，會(huì)導(dǎo)致人體中尿酸排泄受阻或體內(nèi)尿酸含量升高。當(dāng)女性體內(nèi)的血清尿酸濃度≥6.0 mg/dL或男性體內(nèi)的血清尿酸濃度≥7.0 mg/dL時(shí)，就可確診為高尿酸血癥[2][3]1。尿酸的過(guò)度分泌或腎臟疾病會(huì)導(dǎo)致尿酸鹽過(guò)飽和，進(jìn)而析出尿酸鹽結(jié)晶，這些晶體沉積在關(guān)節(jié)中，加劇炎癥并引起痛風(fēng)[4]。它們還可沉積于腎臟和/或輸尿管，導(dǎo)致腎臟疾病或腎功能衰竭[5]。除此之外，高血壓、心血管疾病、代謝綜合征等危及生命的疾病也與高尿酸血癥直接相關(guān)[6-9]。降低體內(nèi)血清尿酸濃度是治療高尿酸血癥最直接有效的方法，可通過(guò)阻止尿酸的合成和再吸收，以及促進(jìn)尿酸的分解和排泄來(lái)實(shí)現(xiàn)[10]。因此，了解尿酸在人體中的生成和代謝機(jī)制，是進(jìn)行降尿酸治療的必要前提。

現(xiàn)今，抗尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄的藥物已被廣泛開(kāi)發(fā)和使用。抗高尿酸血癥藥物具有明顯的治療效果，然而其副作用也不容小覷。隨著研究探索的深入以及大量動(dòng)物試驗(yàn)的驗(yàn)證，越來(lái)越多的生物活性物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)對(duì)降低體內(nèi)血清尿酸濃度及調(diào)控氧化應(yīng)激有顯著的作用效果。天然生物活性物質(zhì)是指來(lái)自生物體內(nèi)、當(dāng)與機(jī)體作用后會(huì)產(chǎn)生各種生物效應(yīng)的物質(zhì)[11]。天然生物活性物質(zhì)已逐步成為降尿酸成分的熱門研究方向之一。通過(guò)綜述降尿酸天然生物活性物質(zhì)及其作用機(jī)制，能夠有效擴(kuò)大降尿酸藥食資源的開(kāi)發(fā)范圍；同時(shí)明確多種降尿酸物質(zhì)的不同作用機(jī)制，為今后相關(guān)降尿酸藥物的研制提供理論基礎(chǔ)。

1 嘌呤代謝及降尿酸作用機(jī)制

1.1 嘌呤代謝及尿酸的生成途徑

尿酸是一種有機(jī)化合物，是動(dòng)物內(nèi)源性產(chǎn)生的嘌呤代謝物[1]。其中，黃嘌呤是中間代謝產(chǎn)物，可由次黃嘌呤核苷形成的次黃嘌呤被羥基化生成，也可由鳥(niǎo)嘌呤脫氨生成；黃嘌呤在胞質(zhì)醇中被黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)化成尿酸；尿酸在非靈長(zhǎng)類哺乳動(dòng)物體內(nèi)的過(guò)氧化物酶體中經(jīng)尿酸酶轉(zhuǎn)化生成尿囊素和CO2(見(jiàn)圖1)[12]。在硬骨魚(yú)類體內(nèi)可繼續(xù)氧化生成尿囊酸[1]。但是人類等其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)缺乏尿酸酶，尿酸無(wú)法繼續(xù)分解。當(dāng)尿酸生成和排泄不平衡，體內(nèi)血清尿酸濃度持續(xù)升高，就會(huì)引發(fā)高尿酸血癥和痛風(fēng)[3]1。

1.2 降尿酸方法及作用機(jī)制

1.2.1 抑制關(guān)鍵酶活性 尿酸主要產(chǎn)生于肝臟中，在嘌呤代謝生成尿酸的整個(gè)過(guò)程中，催化并調(diào)控尿酸生成的兩個(gè)關(guān)鍵酶是：腺苷脫氨酶(ADA)和黃嘌呤氧化酶(XO)[13](見(jiàn)圖1)。

圖1 嘌呤代謝示意圖[12]

ADA屬于巰基酶，是腺苷酸分解代謝過(guò)程中重要的催化酶之一，間接調(diào)控尿酸的生成。ADA是一種參與嘌呤代謝的酶，其催化腺苷或2'-脫氧腺苷水解脫氨成肌苷(又稱為次黃嘌呤核苷)或2'-脫氧肌苷[14]。肌苷再經(jīng)核苷磷酸化酶、XO連續(xù)催化生成尿酸[15]。研究[16]表明，腺苷脫氨酶(ADA)也是治療淋巴增生性疾病和癌癥的潛在靶點(diǎn)。因此，ADA抑制劑不但能夠減少尿酸的產(chǎn)生，降低血清尿酸水平，還有一定的抗腫瘤功效。

綜上，抑制關(guān)鍵酶的活性，可以降低機(jī)體的血清尿酸水平，同時(shí)也可減緩炎癥，降低患腫瘤和心血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[18]，是治療高尿酸血癥與痛風(fēng)的重要手段。

1.2.2 促進(jìn)尿酸排泄并抑制其在腎臟的重吸收 人體代謝產(chǎn)生的尿酸主要由腎臟(65%～75%)排出，剩余部分由腸道排出。尿酸排泄量減少將極大增加患高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。尿酸在腎臟中的排泄過(guò)程分為4步：腎小球?yàn)V過(guò)，腎近曲小管重吸收，腎小管分泌及分泌后重吸收[10]。在生理pH下，約98%的尿酸是尿酸鹽離子形式，需依賴尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)尿酸的跨膜運(yùn)輸[1]。目前已發(fā)現(xiàn)有兩大類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與腎臟近曲小管尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程：尿酸鹽排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[20]。

OAT1和OAT3尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與腎小管細(xì)胞攝取尿酸[10]。尿酸從腎小管細(xì)胞向管腔的排泄是通過(guò)4個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行的，分別是尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(UAT)，多藥耐藥蛋白4(MRP4/ABCC4)，ABCG2和鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[21]。UAT是一種322胺酸蛋白，具有高度的選擇性和電壓敏感性，能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)尿酸平衡[22]。MRP4是基因ABCG4編碼的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一些有機(jī)陰離子如cAMP、cGMP和氨甲蝶呤通過(guò)MRP4分泌到腎小管腔中[23]。

尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括：尿酸陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(OAT4)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(GLUT9)[21]。URAT1是腎近端小管中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，有助于腔內(nèi)尿酸從原代膜進(jìn)入近端小管細(xì)胞；GLUT9位于基底側(cè)，促進(jìn)尿酸從上皮細(xì)胞進(jìn)入血液[10](見(jiàn)圖2)。尿酸的重吸收分為兩步：① 從腎小管腔至腎小管上皮細(xì)胞(借助URAT1)，② 通過(guò)腎小管上皮基底膜吸收到血液中(借助GLUT9)[24]。在這兩個(gè)步驟中，URAT1和GLUT9促進(jìn)尿酸的重吸收。Augustin等[25]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT-9能夠轉(zhuǎn)運(yùn)己糖和尿酸兩種物質(zhì)。Anzai等[26]報(bào)告了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT-9是尿酸鹽的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，促進(jìn)尿酸從上皮細(xì)胞進(jìn)入血液。Reginato等[27]證實(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1不但能夠排出乳酸并交換尿酸進(jìn)入細(xì)胞，還是排尿酸藥和抗尿酸藥的靶點(diǎn)。

圖2 尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[21]

通過(guò)調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)尿酸排泄并抑制其在腎臟的重吸收，減少尿酸在血液中的積累，利于降低血清尿酸水平[21]。

1.2.3 促進(jìn)尿酸前體物質(zhì)分解 由圖1可知，尿酸的前體物質(zhì)包括嘌呤、核苷酸、核苷、肌苷等，這些物質(zhì)再由相關(guān)的催化酶轉(zhuǎn)化生成尿酸。通過(guò)分解這些前體物質(zhì)，可以降低其在代謝過(guò)程中的含量，減少血液中最終產(chǎn)物——尿酸的生成，從而達(dá)到降尿酸的作用。

1.2.4 促進(jìn)尿酸分解 人體中缺少可以將尿酸進(jìn)一步氧化成尿囊素的尿酸氧化酶，導(dǎo)致尿酸無(wú)法繼續(xù)分解而在體內(nèi)積累[12]。若血清尿酸水平持續(xù)升高，極易引發(fā)高尿酸血癥。當(dāng)體內(nèi)尿酸濃度過(guò)飽和時(shí)，會(huì)有尿酸鈉晶體(NaU)析出，繼而引發(fā)炎癥。通過(guò)服用或注射能夠降解尿酸的生物活性物質(zhì)，分解血液中的尿酸，減少尿酸的產(chǎn)生，可以有效降低血清中尿酸含量[3]6。

2 天然生物活性物質(zhì)降尿酸作用

天然生物活性物質(zhì)種類繁多，來(lái)源廣泛，是開(kāi)發(fā)降尿酸物質(zhì)的重要資源。依據(jù)不同天然生物活性物質(zhì)降尿酸作用機(jī)制的區(qū)別，對(duì)降尿酸生物活性物質(zhì)進(jìn)行分類匯總。目前具有降尿酸功能活性的天然生物活性物質(zhì)主要包括：天然提取物、蛋白酶解物及多肽、益生菌等。

2.1 天然提取物

2.1.1 抑制關(guān)鍵酶活性的天然提取物 天然提取物廣泛存在于各種天然植物中。體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)[28]表明，多酚、黃酮、皂苷類提取物能夠顯著抑制尿酸合成關(guān)鍵酶的催化活性，具有良好的降尿酸效果。

史珅等[29]從葛根中提取到的葛根素能抑制XO的催化活性，還可加速尿酸隨尿液排出體外，顯著減低大鼠血清尿酸水平。Wang等[30]利用分子模擬和多光譜技術(shù)，證實(shí)存在于水果和蔬菜中的山奈酚是一種有效的XO抑制劑。試驗(yàn)結(jié)果表明，山奈酚與XO形成XO-山奈酚的靜態(tài)絡(luò)合物，形成疏水作用力，與XO發(fā)生構(gòu)象交替，并與XO口袋中的某些氨基酸殘基結(jié)合，抑制了XO(見(jiàn)圖3)。周琦等[31]從藥材穿山龍中提取的穿山龍總皂苷(Rhizoma Dioscoreae Nipponicae)可抑制血清XO和ADA活性，顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸值。芥子酸是一種酚酸，通常存在于食用植物(如檸檬、桔子、芒果、蘋果、草莓、覆盆子、洋蔥、花椰菜、大蒜、大米和燕麥等)中[32]。Ishaq等[33]發(fā)現(xiàn)芥子酸能夠進(jìn)入XO的活性部位并阻斷底物的進(jìn)入，對(duì)XO有較強(qiáng)的抑制作用；體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明，芥子酸不僅具有抑制血清和肝臟中XO的作用，而且在50,100 mg/kg·BW時(shí)能顯著降低血清和尿液尿酸水平。Mehmood等[34]從甜菊中提取出富含黃酮和綠原酸的甜菊渣提取物(Stevia Residue Extract，STVRE)，能與別嘌呤醇協(xié)同抑制XO。AFM結(jié)果預(yù)測(cè)STVRE能與XO結(jié)合并改變其結(jié)構(gòu)，阻止底物與XO的進(jìn)入。通過(guò)果糖-PO誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠模型中進(jìn)一步證實(shí)，用別嘌呤醇補(bǔ)充STVRE可降低尿酸水平、抑制XO活性、改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。Li等[35]發(fā)現(xiàn)含有槲皮素、紫杉醇等黃酮類化合物的芹菜種子水提取物(Celery Seed Aqueous Extract，CSAE)和芹菜種子油提取物(Celery Seed Oil Extract，CSOL)對(duì)高尿酸血癥小鼠的XO活性有抑制作用，同時(shí)可以降低活性氧水平。在通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)注射尿酸單鈉晶體誘導(dǎo)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠中，CSAE和CSOL的治療減輕了踝關(guān)節(jié)的腫脹并減少了踝關(guān)節(jié)周圍的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

圖3 多酚的XO抑制機(jī)制[10,27]

2.1.2 促進(jìn)尿酸排泄的天然提取物 天然提取物還能通過(guò)調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的表達(dá)，促進(jìn)尿酸排泄，達(dá)到降尿酸的作用。Zhang等[36]從紫薯中分離出富含花青素的紫薯提取物(Anthocyanin-Rich Purple Sweet Potato Extract，APSPE)，不僅能抑制小鼠肝臟XO活性，還影響相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mURAT1、mGLUT9、mOAT1和mOCTN2的mRNA表達(dá)，有效降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平(見(jiàn)圖2、3)。Chen等[37]研究發(fā)現(xiàn)檸檬水溶性提取物(Lemon Water Soluble Extract，LET)影響高尿酸血癥小鼠中mABCG2和mGLUT9 mRNA的表達(dá)，但對(duì)健康小鼠沒(méi)有影響。此外，LET中的檸檬酸鉀通過(guò)下調(diào)mABCG2 mRNA和上調(diào)mGLUT9 mRNA降低高尿酸血癥小鼠的尿酸水平。Wu等[38]從中藥牛尾菜提取出riparoside B和timosaponin J兩種甾體皂苷，這兩種皂苷不但能夠有效抑制XO的活性，還可以有效減少陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mURAT1的表達(dá)，對(duì)高尿酸血癥小鼠具有較強(qiáng)的降尿酸作用。Lee等[39]通過(guò)體外和體內(nèi)試驗(yàn)研究調(diào)查了益智種子提取物(Alpinia Oxyphylla Seed Extract，AE)的抗高尿酸血癥作用以及潛在的作用機(jī)制。在PO誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠中,AE能抑制表達(dá)hURAT1的卵母細(xì)胞攝取尿酸，而不抑制XO活性；此外，AE增加OAT1的表達(dá)，而降低腎臟中URAT1和炎性細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)含量。這些研究結(jié)果表明AE可通過(guò)增強(qiáng)腎臟分泌并抑制尿酸重吸收促進(jìn)尿酸排泄。Zhu等[40]用慢性高尿酸血癥大鼠模型證實(shí)，從合歡根莖提取的合歡皂甙能夠下調(diào)URAT1 mRNA、URAT1和GLUT9蛋白的表達(dá)，上調(diào)OAT1和OAT3蛋白的表達(dá)，具有明顯的抗高尿酸血癥作用。

此外，水柳皂苷、紫草酸等被已被報(bào)道能夠顯著抑制XO活性；槲皮素、落新婦苷、木犀草素等已被證實(shí)能夠調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及其mRNA的表達(dá)，具有顯著的降尿酸作用。然而，黃酮類、皂苷類等活性成分需經(jīng)分離純化后得到，工藝復(fù)雜，提取率低，具有一定的局限性[41-42]。

2.2 蛋白酶解物及多肽

近年來(lái)，蛋白酶解物及多肽已針對(duì)降尿酸功效進(jìn)行研究，部分蛋白酶解物和多肽已被證明具有一定的降尿酸功效[43]。蛋白酶解物及多肽不僅免疫原性弱[41]，安全易吸收，毒副作用小且操作簡(jiǎn)單，易制備，廣泛應(yīng)用于保健食品、化妝品等眾多領(lǐng)域。

2.2.1 抑制關(guān)鍵酶活性的蛋白酶解物 已有研究表明，蛋白酶解物能通過(guò)抑制關(guān)鍵酶活性達(dá)到降尿酸功效。劉洋[44]制備的海洋魚(yú)蛋白酶解物具有顯著降尿酸活性，能夠有效抑制大鼠體內(nèi)XO活性，降低大鼠肝臟細(xì)胞中ADA和XO兩種酶的mRNA表達(dá)量，有效減少高尿酸血癥模型小鼠的血清肌酐及尿素氮含量，具有一定的腎臟保護(hù)功效。He等[45]用Alcalase 2.4 L酶解制備金槍魚(yú)肉水解產(chǎn)物(Tuna Flesh Hydrolysate，TPH)，使用重量百分含量80%乙醇水溶液分離TPH，得到富含小肽(<1 000 Da)的乙醇可溶性級(jí)分(ESF)具有很高的XO抑制作用。

2.2.2 抑制XO活性的多肽 一些報(bào)道證實(shí)多肽能夠抑制XO活性。Li等[46]從去酚核桃粉水解物(Dephenolized Walnut Meal Hydrolysates，DWMH)中純化出兩種抗高尿酸血癥肽：WPPKN和ADIYTE。分子模擬結(jié)果顯示，WPPKN進(jìn)入疏水通道后阻礙黃嘌呤與XO之間的相互作用；而ADIYTE位于B鏈表面，阻止底物進(jìn)入疏水通道，顯示出較高的體外XO抑制活性。Li等[47]還發(fā)現(xiàn)含Trp的核桃蛋白衍生肽能夠有效抑制XO，而且增加Trp的數(shù)量能顯著增強(qiáng)含Trp肽的XO抑制活性。與別嘌呤醇類似，Trp與XO的關(guān)鍵殘基Glu802，Leu873，Ser876，Arg880，Phe914，Phe1009，Thr1010，Val1011，Leu1014，Ala1078，Ala1079和鉬蝶呤MOS3004具有活性相互作用，使得含Trp的肽具有高XO抑制活性。Nongonierma等[48]發(fā)現(xiàn)Trp和含有Trp的二肽(Arg-Trp，Trp-Val，Val-Trp，Lys-Trp和Ile-Trp)能有效抑制XO活性。分子對(duì)接結(jié)果表明Ile-Trp可以進(jìn)入XO活性位點(diǎn)的疏水通道，阻礙黃嘌呤與XO鉬碟呤中心的結(jié)合，起到抑制XO催化活性的作用。

2.2.3 促進(jìn)尿酸排泄的多肽 有研究指出，多肽既能夠抑制XO活性，又能夠促進(jìn)尿酸排泄。Wan等[49]比較了刺參酶解產(chǎn)物(Enzymatic Hydrolysates of A. japonicas，EH-JAP)和白刺參酶解產(chǎn)物(Enzymatic Hydrolysates of A. leucoprocta，EH-LEU)的抗高尿酸血癥和抗炎作用。通過(guò)EH-JAP和EH-LEU治療顯著降低高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平以及PRPS、PNP和XO的mRNA水平，表明EH-JAP和EH-LEU通過(guò)影響多個(gè)靶點(diǎn)抑制尿酸的產(chǎn)生。模型組通過(guò)促進(jìn)尿酸再吸收和減少腎臟尿酸分泌而抑制尿酸排泄，而用EH-JAP和EH-LEU治療可恢復(fù)這些刺激效應(yīng)，促進(jìn)尿酸排泄。EH-JAP在抑制尿酸生物合成和促進(jìn)尿酸排泄方面優(yōu)于EH-LEU。

蛋白酶解物及多肽來(lái)源廣泛，制取方便，是降尿酸保健品和藥物的潛在來(lái)源。目前的研究結(jié)果表明，降尿酸效果比較好的是海洋生物多肽和植物多肽。隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展，越來(lái)越多分離純化方法被開(kāi)發(fā)運(yùn)用，可以更好地提高多肽的純度，擴(kuò)大多肽的應(yīng)用范圍，為降尿酸多肽的藥用提供了良好的技術(shù)基礎(chǔ)。

2.3 益生菌

與腎臟相似，腸道在降尿酸過(guò)程中也起著重要作用。人體中的尿酸約30%由腸道直接排出或被腸道菌群分解[10]。益生菌既是人類腸道重要的生理菌群，具有增強(qiáng)人體免疫力、緩解過(guò)敏反應(yīng)、降低血清膽固醇等作用；又能夠減少尿酸的產(chǎn)生與積累，緩解炎癥反應(yīng)，具有降尿酸的功效。

2.3.1 抑制XO活性的益生菌 一些研究表明，益生菌可以抑制XO活性，減少黃嘌呤和尿酸的產(chǎn)生。Chen等[50]發(fā)現(xiàn)的乳桿菌MFE-21和醋桿菌MFE-25的發(fā)酵提取物表現(xiàn)出高XO抑制活性，曲霉MFE-120具有高尿酸酶活性，且MFE-25在治療模型中具有優(yōu)異的降尿酸作用，MFE-120和MFE-25在預(yù)防模型中均可顯著降低尿酸。陳曉真等[51]發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌I21的代謝產(chǎn)物具有XO抑制活性。

2.3.2 分解尿酸前體物質(zhì)的益生菌 部分益生菌可以分解嘌呤、核苷酸、核苷、肌苷等尿酸前體物質(zhì)，從而減少體內(nèi)尿酸的生成，降低體內(nèi)尿酸含量。金方等[5]首次篩選出能夠降解核苷酸與核苷的干酪乳桿菌ZM15 (CGMCC No.13980)，并通過(guò)高尿酸血癥大鼠證實(shí)其具有降低血清尿酸的作用。Li等[52]分離到的乳酸菌DM9218可以通過(guò)降解肌苷和鳥(niǎo)苷來(lái)防止高果糖誘導(dǎo)的肝損傷并延緩尿酸的積累。

2.3.3 分解尿酸的益生菌 研究證實(shí)，益生菌還能夠分解尿酸，減少尿酸在體內(nèi)積累。Bai等[53]將尿毒癥患者的血清與保加利亞乳酸桿菌進(jìn)行共同培養(yǎng)，再經(jīng)定向誘導(dǎo)和復(fù)合突變后，篩選出能夠有效分解尿酸和尿毒癥毒素的乳酸桿菌DUC3-17。

上述研究結(jié)果表明，一些益生菌具有降尿酸功效，證實(shí)用益生菌進(jìn)行降尿酸治療是切實(shí)可行的。益生菌降低血清尿酸水平的能力可能是高尿酸血癥發(fā)生的重要影響因素，而腸道菌群失調(diào)可能加速高尿酸血癥的發(fā)生。此外，目前對(duì)降尿酸益生菌的文獻(xiàn)報(bào)道和應(yīng)用研究較少，通過(guò)益生菌或益生菌產(chǎn)物治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的代謝通路仍是未知，值得研究人員繼續(xù)深入地探索。

3 總結(jié)及展望

天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛，易制取，且毒副作用小，可作為緩解和治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的潛在藥物或保健品，前景廣闊。通過(guò)綜述內(nèi)容可以看出，許多生物活性物質(zhì)具有與降尿酸藥物相似的抗高尿酸血癥活性，目前關(guān)于降尿酸天然提取物的研究?jī)?nèi)容最多，且種類豐富；降尿酸蛋白酶解物及多肽、益生菌的研究?jī)?nèi)容相對(duì)較少，是值得繼續(xù)開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域。這些物質(zhì)能夠抑制關(guān)鍵酶活性，促進(jìn)尿酸排泄并抑制其在腎臟的再吸收，促進(jìn)尿酸前體物質(zhì)分解，促進(jìn)尿酸分解，在降低人體內(nèi)血清尿酸水平中發(fā)揮著重要作用。但目前對(duì)天然生物活性物質(zhì)的研究仍處于初級(jí)階段，很多天然提取物及其活性成分尚未明確；一些降尿酸成分的體內(nèi)作用途徑及相關(guān)作用靶點(diǎn)的研究也不夠全面；關(guān)于腸道對(duì)尿酸的清除機(jī)制尚不清楚；缺乏對(duì)降尿酸益生菌次級(jí)代謝產(chǎn)物的相關(guān)研究等，諸多方面都需要研究者繼續(xù)深入研究探索，不斷完善降尿酸天然生物活性物質(zhì)的理論研究，利于降尿酸食品、藥品的研發(fā)。此外，還需要對(duì)降尿酸天然生物活性物質(zhì)的種類進(jìn)行更加全面的擴(kuò)展。陸生動(dòng)物的蛋白酶解物及多肽的降尿酸功效也是值得研究的領(lǐng)域；在益生菌方面，除了乳酸菌外，其他細(xì)菌、真菌類微生物也值得研究。在目前研究的基礎(chǔ)上，還可以設(shè)計(jì)新的降尿酸飲食指南，為高尿酸血癥和痛風(fēng)患者提供飲食上的參考。