風(fēng)濕性疾病合并肺孢子菌肺炎9例臨床特征分析

唐 超 施譽(yù)君 謝翠英

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia, PCP)是一種發(fā)生于免疫功能低下患者的肺孢子菌(pneumocystis jiroveci)嚴(yán)重肺部機(jī)會(huì)性感染。自1989年獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immuno deficiency syndrome, AIDS)出現(xiàn)后，PCP受到廣泛關(guān)注。近年來，隨著各類免疫缺陷人群的增加，特別是非艾滋病(human immunodeficiency virus, HIV)相關(guān)免疫缺陷患者的增多，PCP發(fā)病率呈增高趨勢(shì)[1-2]。而且發(fā)現(xiàn)非艾滋病免疫缺陷宿主的感染相對(duì)于HIV感染者更容易惡化，搶救不及時(shí)預(yù)后差[3]，其病死率可以達(dá)到30%～60%，明顯高于HIV型肺孢子菌肺炎的病死率10%～20%[4-6]。本文收集2018年10月至2020年2月我科收治的風(fēng)濕性疾病合并肺孢子菌肺炎患者的臨床資料，總結(jié)其特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)非HIV感染患者引起的肺孢子菌肺炎的早期識(shí)別及早期診斷，減少誤診率及病死率。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2018年10月至2020年1月我院收住的9例風(fēng)濕性疾病合并PCP患者，其中女性6例，男性3例；年齡28歲～59歲，平均(44.6±10.7)歲；系統(tǒng)性紅斑狼瘡4例，干燥綜合征2例，皮肌炎2例，成人斯蒂爾病1例，均為免疫抑制治療過程中，平均病程(21.6±3.8)d。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合結(jié)締組織病且肺孢子蟲病原體陽(yáng)性。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)診斷采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)ACR1997年推薦的標(biāo)準(zhǔn)；皮肌炎采用的是日本厚生省1976年的診斷標(biāo)準(zhǔn)；干燥綜合征采用2002年修訂的pSS國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)；成人斯蒂爾病(Still)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是1992年的日本標(biāo)準(zhǔn)即Yamaguci標(biāo)準(zhǔn)。

9例患者均通過肺泡灌洗液送深圳華大因源醫(yī)藥科技有限公司進(jìn)行二代測(cè)序檢出耶氏肺孢子菌確診。

二、臨床治療

在病原學(xué)治療方面9例患者進(jìn)行胸部CT后均高度懷疑PCP，立即口服TMP-SMZ3粒TID及靜滴卡泊芬凈(首劑75 mg QD，維持50 mg QD)。1例因?yàn)榛前愤^敏(皮疹)改為卡泊芬凈(首劑75 mg QD，維持50 mg QD)及克林霉素(0.6 mg BID)靜滴。基礎(chǔ)病治療包括甲強(qiáng)龍40 mg～80 mg QD 等，及治療其他機(jī)會(huì)性感染。

對(duì)癥支持治療方面4例患者經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧最高氧濃度40%時(shí)病情開始好轉(zhuǎn)，5例起病均使用高流量吸氧，3例在氧濃度最高達(dá)到60%時(shí)病情得到控制，另外2例均在2 d后行氣管插管，其中1例并發(fā)導(dǎo)管相關(guān)血流感染死亡；1例行靜脈-靜脈ECMO并成功脫機(jī)轉(zhuǎn)出監(jiān)護(hù)室。

9例患者中8例(88.8%)患者病情好轉(zhuǎn)后出院，門診隨訪。1例患者死亡。

結(jié) 果

一、患者的臨床癥狀與體征

臨床癥狀出現(xiàn)發(fā)熱8例(88.8%)，呼吸困難5例(55.5%)，咳嗽3例(33.3%)，乏力2例(22.2%)，咳痰1例(11.1%)，皮疹1例(11.1%)，濕啰音2例(22.2%)。

二、患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)

胸部影像學(xué)主要表現(xiàn)為，斑點(diǎn)、斑片、條索狀模糊致密影8例(88.8%)，片狀實(shí)變4例(44.4%)，小結(jié)節(jié)及斑片灶3例(33.3%)，小葉間隔增厚3例(33.3%)，胸腔積液2例(22.2%)，肺氣囊1例(11.1%)，彌漫磨玻璃影1例(11.1%)，氣胸及縱膈氣腫1例(11.1%)。典型的影像學(xué)表現(xiàn)，見圖1。

圖1 典型影像學(xué)表現(xiàn)；注：A：兩肺彌漫滲出并散在斑點(diǎn)、條索影；B：兩肺彌漫斑片模糊增密影，縱隔及胸壁皮下可見積氣；C：兩肺散在分布斑片狀模糊致密影及肺氣囊；D：兩肺胸膜下小葉間隔增厚，兩肺彌漫片狀磨玻璃影

三、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

9例患者G試驗(yàn)均為陽(yáng)性。9例患者均有CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，4例患者<100個(gè)/μl，3例患者<200個(gè)/μl， 2例患者>200個(gè)/μl ，8例患者的CD4+/CD8+降低。血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y或Ⅰ型呼吸衰竭，氧合指數(shù)150～200 mmHg的患者4例，100～150 mmHg 3例，<100 mmHg 2例。

四、病原學(xué)檢查

肺泡灌洗液送深圳華大因源醫(yī)藥科技有限公司，通過病原宏基因組高通量測(cè)序技術(shù)(PMseq-DNA)，檢出耶氏肺孢子菌及相應(yīng)序列數(shù)。其中有6例患者同時(shí)檢出人類皰疹病毒5型(CMV)，3例同時(shí)檢出鏈球菌屬。

討 論

1988年Edman等[7]對(duì)肺孢子蟲超微結(jié)構(gòu)和核糖體RNA種系發(fā)育分析認(rèn)為肺孢子蟲屬于真菌類。肺孢子蟲有耶氏肺孢子蟲(pneumocystis yeii, PJ)、卡氏肺孢子蟲(pneumocystis carinii, PC)、衛(wèi)氏肺孢子蟲(pneumocystis davidii, PD)等不同種類。PJ主要寄生在人體內(nèi)，故現(xiàn)在稱為耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP)。風(fēng)濕性疾病臨床常見有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病、多肌炎/皮肌炎、抗磷脂綜合征及系統(tǒng)性血管炎綜合征等。治療藥物主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑等。這些藥物的使用一方面起到了治療作用，一方面也導(dǎo)致了患者的免疫功能低下，極易發(fā)生PJP。

相對(duì)于HIV感染所致的PJP，這類患者多為急性發(fā)病(5～6 d)，20%的患者少于3 d[8]。本文中9例患者平均發(fā)病時(shí)間為6 d。有文獻(xiàn)報(bào)道此類患者比較典型的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、干咳及呼吸困難。癥狀和體征的嚴(yán)重程度不成比例成為該病的典型臨床特點(diǎn)[9]。本文9例患者中88%的患者以發(fā)熱為主要癥狀，55%的患者有不同程度的呼吸困難，33%的患者有咳嗽，1例出現(xiàn)咳痰，1例有皮疹。僅有2例患者肺部聞及濕性啰音，占22%。

HIV相關(guān)性PJP的CT表現(xiàn)為以肺門為中心對(duì)稱或非對(duì)稱分布，逐漸向周圍發(fā)展的磨玻璃樣或地圖樣改變、斑片影及網(wǎng)狀結(jié)節(jié)。本研究中的風(fēng)濕結(jié)締組織病相關(guān)PJP感染的CT表現(xiàn)以為雙肺多發(fā)斑點(diǎn)、斑片及條索狀致密影，占88.8%，片狀實(shí)變占44.4%，33.3%為多發(fā)結(jié)節(jié)及斑片灶。相對(duì)于HIV相關(guān)性PJP，后者的肺部滲出影更加致密，很少有網(wǎng)格狀改變。兩種肺炎均可有小葉間隔增厚及肺氣囊，胸腔積液及氣胸均少見。

PCP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是呼吸道標(biāo)本檢出PJ。誘導(dǎo)排痰、鼻咽抽出物、支氣管肺泡灌洗液以及活檢肺組織鏡檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)特征性的PJ滋養(yǎng)體或包囊為診斷依據(jù)，其中以支氣管肺泡灌洗液鏡檢陽(yáng)性率最高[10]。但因患者存在不同程度的呼吸困難使臨床操作有一定難度，操作者要做好充分應(yīng)急準(zhǔn)備。目前用BALF做基因二代測(cè)序可以快速明確病原菌，且可同時(shí)檢測(cè)出其他病原微生物。本組中9例患者均由BALF診斷，但病原菌的序列數(shù)與疾病的嚴(yán)重程度沒有相關(guān)性。6例患者同時(shí)檢測(cè)出巨細(xì)胞病毒，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，提示在風(fēng)濕性疾病中卡氏肺孢子蟲與巨細(xì)胞病毒共感染[11]。

有報(bào)道外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是HIV感染者合并PCP最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl時(shí)PJP感染的危險(xiǎn)性明顯增加[12]， 所有患者CD4+/CD8+均降低。本組9例患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均<400個(gè)/μl，44%患者<100個(gè)/μl，33%患者<200個(gè)/μl， 22%患者>200個(gè)/μl ；88%患者CD4+/CD8+降低。相對(duì)于HIV合并卡氏肺孢子菌感染，非HIV感染的患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD4+/CD8+降低不顯著。此組患者中9例G試驗(yàn)均陽(yáng)性，這與肺孢子菌屬于真菌類結(jié)果相一致。

PCP治療一線藥物為甲氧嘧啶(trimethoprim, TMP)與磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole, SMZ)的復(fù)方制劑。對(duì)于非HIV型肺孢子菌肺炎TMP-SMZ的治療時(shí)間推薦為14 d[13]。但對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制、高肺孢子菌負(fù)荷量、臨床改善緩慢的患者應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)藥物使用時(shí)間。當(dāng)患者無法耐受一線藥物或者二氫葉酸合成酶(dyhidropt eroic synthase, DHPS)基因突變耐藥時(shí)建議使用二線藥物；包括噴他瞇、氨苯砜、阿托伐醌、克林霉素+柏安奎、棘白菌素類藥物等。本組8例患者均采用TMP-SMZ口服3粒 TID 口服+卡泊芬凈靜脈滴注(首劑75 mg QD，維持50 mg QD)，1例患者因?yàn)榛前奉愡^敏(表現(xiàn)為皮疹)而停用，改為克林霉素0.6 BID 靜滴+卡泊芬凈靜脈滴注(首劑75 mg QD，維持50 mg QD)，均收到滿意療效。

對(duì)于HIV型肺孢子菌肺炎，早期使用糖皮質(zhì)激素可改善患者低氧血癥、降低病死率。非HIV型肺孢子菌肺炎是一組異質(zhì)性免疫力低下的人群，當(dāng)發(fā)展到PJP的時(shí)候，大部分患者都曾經(jīng)使用過糖皮質(zhì)激素。在非HIV型肺孢子菌肺炎是否輔助使用糖皮質(zhì)激素，目前沒有隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)幾項(xiàng)回顧性研究結(jié)果是矛盾的，所以現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素沒有足夠的證據(jù)推薦使用。本組患者因控制原發(fā)病使用甲強(qiáng)龍40 mg/d或80 mg/d靜脈滴注，對(duì)改善患者的病情是否有幫助尚待證明。

在PJP患者的救治過程中雖然已經(jīng)進(jìn)行了積極的藥物治療，但是病死率還是比較高。預(yù)防使用藥物可使91%的患者避免發(fā)展為PJP[14]。所以應(yīng)該對(duì)高?；颊卟扇∫欢ǖ念A(yù)防措施。但是對(duì)于非HIV型PJP預(yù)防沒有達(dá)成共識(shí)。TMP-SMZ可以作為非HIV型肺孢子菌感染的預(yù)防用藥，同時(shí)對(duì)另外一些感染并發(fā)癥也有作用(例如李斯特菌、努卡氏菌，弓形體病)等。首選藥物治療方案為每日2片，另一種替代方案為每日1片或每周3次，一次2片[15]。根據(jù)Meta分析替代方案中的兩種服用方法對(duì)疾病的預(yù)防差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。近年來，我院風(fēng)濕科對(duì)于長(zhǎng)期口服潑尼松在30 mg/d及以上的患者，每日口服TMP-SMZ 1粒，明顯減少了PJP的發(fā)病率。

本文所列9例患者以發(fā)熱、咳嗽及不同程度的氣促起病，胸部CT結(jié)果高度懷疑PJP，立即給與足量的藥物治療，同時(shí)經(jīng)BALF明確為耶氏肺孢子菌感染。有8例患者存活。對(duì)于免疫功能低下的患者出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難，肺部影像出現(xiàn)斑片狀致密陰影，應(yīng)高度懷疑PJP，一方面口服TMP-SMZ+靜滴卡泊芬凈，一方面經(jīng)肺泡灌洗液明確病原菌。大多治療效果較好。而對(duì)于危重癥病例，我們認(rèn)為在條件允許的情況下推進(jìn)體外膜肺氧合臨時(shí)代替肺臟進(jìn)行治療不失為一種可行的手段。