同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合靶向藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

李文潔 金發(fā)光 袁燦亮 陳艷麗

肺癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居所有惡行癌癥的首位，嚴(yán)重威脅人們生存和健康[1-3]。大部分肺癌患者確診時(shí)通常發(fā)展到中晚期，已喪失手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，給治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)[4]。同步放療對(duì)局部晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)具有良好的治療效果，但胸腔放療照射范圍覆蓋廣，容易造成食管、心臟等其他臟器的放射性損傷，限制放療在臨床上的應(yīng)用[5-8]。同步推量調(diào)強(qiáng)放療(simultaneous modulated accelerated radiotherapy, SMART)技術(shù)可通過(guò)調(diào)整相關(guān)射線參數(shù)，如射線構(gòu)象、射線權(quán)重、劑量率等，對(duì)不同的靶區(qū)提供合適的照射劑量，在保證腫瘤靶區(qū)足夠照射劑量的同時(shí)，降低正常組織及器官劑量，減少放療不良反應(yīng)[9-10]。目前，SMART技術(shù)在局部中晚期NSCLC應(yīng)用報(bào)道較少，仍需更多研究來(lái)為其安全性及臨床效果提供依據(jù)。本文探討同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合靶向藥物治療在局部中晚期NSCLC的臨床效果，為治療NSCLC的合適放療劑量和方案提供更多的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2015年1月至2018年12月在唐都醫(yī)院接受治療的局部晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)穿刺后經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為NSCLC，且分期為Ⅲ-Ⅳ期[11]；(2)除肺部病灶外，未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及其他惡性腫瘤；(3)心、肝、腎功能等均屬正常；(4)患者自愿參與研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有放療、化療治療史或禁忌癥；(2)患有認(rèn)知功能障礙。最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共160例，按照患者住院編號(hào)的單雙數(shù)分為SMART組(編號(hào)單數(shù)，n=87)和IMRT組(編號(hào)雙數(shù)，n=73)。SMART組男43例，女44例，平均年齡(54.37±11.28)歲，IMRT組男37例，女36例，平均年齡(55.46±12.17)歲，兩組患者的性別、年齡、平均年齡、ECOG評(píng)分以及疾病初始分期等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、研究方法

1. 定位及放療靶區(qū)勾畫(huà)： (1)定位前：注射碘克沙醇注射液，進(jìn)行靜脈增強(qiáng)定位，用量：75～150 ml，2～3 ml/kg；(2)掃描：采取體膜固定方式，增強(qiáng)掃描使用美國(guó)GE十六排立體定向螺旋CT，掃描層厚5 mm，掃描方向從頭至尾，范圍覆蓋整個(gè)胸腔。掃描后的圖像資料傳送至Oncentra放療 計(jì)劃系統(tǒng)；(3)靶區(qū)勾畫(huà)：放療前，根據(jù)CT/MRI/PET-CT/PET-MR定位圖像勾畫(huà)靶區(qū)。具體如下：勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)，包括原發(fā)病灶、胸腔短徑≥1.0 cm的淋巴結(jié)；勾畫(huà)臨床靶區(qū)(clinical tumor volume, CTV)，包含GTV淋巴引流區(qū)；勾畫(huà)計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)，在CTV基礎(chǔ)上向外擴(kuò)5 mm；勾畫(huà)危及器官(organs at risk, OAR)，包含食管、肺組織和心臟等周?chē)钠鞴佟?/p>

2. 放療方案 勾畫(huà)好相關(guān)放療靶區(qū)后，采用Oncentra計(jì)劃系統(tǒng)制定調(diào)強(qiáng)放射治療方案：(1)SMART組采用SMART，其中腫瘤同步推量靶區(qū)(GTV-SIB) 的處方劑量為GTV：DT 54.04 Gy/28次/5 w；PGTVnd：DT 60.2 Gy/28次/5 w；PTV：DT50.12 Gy/28次/5 w；經(jīng)放射15次之后，需重新定位CT、靶區(qū)勾畫(huà)和定制放療方案；(2)IMRT組采用常規(guī)調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)，處方劑量為PTV：DT 50.4 Gy/28次/5 w；PGTVnd：DT 61.6 Gy/28次/5 w。放療結(jié)束后兩組采用銥192后裝機(jī)進(jìn)行治療，劑量為每次6 Gy、每次36 Gy、共6次，每周1次。限定OAR劑量。

3. 靶向藥物化療方案： 兩組患者均給予鹽酸?？颂婺?浙江貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格：125 mg/片)，每次125 mg，每天3次，靶向基因檢測(cè)提示EGFR陽(yáng)性)治療。持續(xù)用藥至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，其他全身抗腫瘤藥物在服藥期間禁用。

三、觀察指標(biāo)

1. 療效評(píng)估： 治療結(jié)束后3個(gè)月，通過(guò)患者的臨床表現(xiàn)、血常規(guī)及MRI等影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)價(jià)，參考實(shí)體瘤療效 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(REIST)，將治療效果分為：完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(disease stabilization, SD)以及疾病進(jìn)展(disease progression, PD)，其中臨床總有效率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%[12]。遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，分別觀察患者1～2年的生存情況及疾病無(wú)進(jìn)展情況，其中無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival, mPFS)定義為從首次給藥至有客觀證據(jù)證實(shí)的疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。

2. 安全性評(píng)估： 對(duì)治療過(guò)程中放射性安全進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)放射反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)放射性損傷情況[13-14]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

SMART組臨床總有效率為40.23%，高于IMRT組的38.36%(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療結(jié)束后3個(gè)月的療效對(duì)比[n(%)]

SMART組急性放射性損傷發(fā)生率為27.59%，慢性放射性損傷發(fā)生率為3.45%，均顯著低于IMRT組的42.47%和12.33%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SMART組的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為13.67個(gè)月、 而IMRT組中位無(wú)進(jìn)展生存期僅為9.84個(gè)月，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，生存曲線函數(shù)，見(jiàn)圖1。

圖1 SMART組與IMRT組的PFS生存曲線分析

討 論

目前，臨床上主要通過(guò)手術(shù)、放療、化療以及靶向治療等手段治療NSCLC[15-18]。對(duì)于Ⅰa-Ⅱa2早期患者，應(yīng)首選手術(shù)治療，但極大多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已為中晚期，單一的手術(shù)治療效果不佳，因此，同步放化療被認(rèn)為是此類(lèi)患者的一線治療手段。同步放化療不僅能夠提高NSCLC患者的生存率、還能降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期。與此同時(shí)，NSCLC放射性治療也帶來(lái)諸多并發(fā)癥[19-21](如消化道不良反應(yīng)、骨髓抑制、急慢性放射性損傷)，對(duì)患者的生活影響嚴(yán)重。少部分患者并發(fā)癥反應(yīng)巨大，應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行藥物干預(yù)或停止放療，嚴(yán)重者可致死或?qū)е虏豢赡鎿p傷[22-23]。如何降低NSCLC放射性治療所帶來(lái)的并發(fā)癥，具有重要的臨床價(jià)值。

SMART技術(shù)的日漸成熟，為解決上述問(wèn)題帶來(lái)突破，在減少放療不良反應(yīng)方面取得了良好效果[24-25]。在腫瘤的治療中，SMART技術(shù)可針對(duì)不同的靶區(qū)調(diào)整照射劑量，在提高靶區(qū)照射劑量的同時(shí)，有效減少對(duì)周?chē)M織的影響；在不影響總治療時(shí)間的情況下，也可以提高單次照射劑量，不會(huì)增加損傷、也不受病灶體積限制[26-27]。

本文發(fā)現(xiàn)SMART組治療結(jié)束后3個(gè)月療效評(píng)價(jià)的總有效率(40.23%)高于IMRT組(38.36%)，有明顯差異(P<0.05)；SMART組的急慢性放射性損傷發(fā)生率均低于IMRT組，有明顯差異(P<0.05)；SMART組的中位無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于IMRT組(P<0.01)。SMART組近期療效及遠(yuǎn)期的疾病無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)于IMRT組的具體原因是：SMART技術(shù)實(shí)現(xiàn)NSCLC的精準(zhǔn)放療，肺癌腫瘤靶區(qū)在接受到根治劑量的同時(shí)，對(duì)腫瘤靶區(qū)之外的預(yù)防靶區(qū)給予亞臨床病灶所需的放射劑量，可有效控制局部NSCLC，并減少食管、心臟等組織的放射損傷。SMART組近期療效及遠(yuǎn)期的疾病無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)于IMRT組[28-29]。本文結(jié)果與報(bào)道的結(jié)論相一致[30-31]：SMART技術(shù)聯(lián)合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC近期療效好，不良反應(yīng)可耐受。但由于本項(xiàng)目納入的病例數(shù)較少，且隨訪時(shí)間有限，對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果造成一定的影響。因此，仍需更多的學(xué)者參與到該研究中來(lái)，建立大樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，為SMART技術(shù)應(yīng)用于NSCLC提供依據(jù)。

綜上所述，SMART放療聯(lián)合靶向藥物治療局部中晚期NSCLC的患者近期療效顯著，急慢性放射性損傷較輕，且能夠延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，值得臨床推廣應(yīng)用。