張玉坤 江 兵 楊時(shí)光 王秋瓊 曾 鳴 楊和平 秦光梅
2019年12月以來,突如其來的冠狀病毒病(COVID-19)患者,隨著疫情的蔓延,國家疾病預(yù)防控制中心已宣布將該病納入國家“乙類”傳染病,采取“甲類”傳染病防控措施[1-4]。目前關(guān)于COVID-19,通過采取一系列嚴(yán)防嚴(yán)控和醫(yī)療救治措施,我國境內(nèi)疫情得到很大程度的遏制,全國形勢普遍向好,但境外的發(fā)患者數(shù)呈明顯上升態(tài)勢,隨著對疾病臨床表現(xiàn)、病理認(rèn)識的深入和診療經(jīng)驗(yàn)的積累,通過對疾病的早診早治,可提高治愈率,降低病死率[3]。截止2020年3月5日收治的90例患者,普通型68例,已出院51例,本文就糖皮質(zhì)激素在普通型患者中的應(yīng)用進(jìn)行回顧性分析。
對我院2020年1月24日至3月5日出院的51例普通型患者進(jìn)行臨床分析,全部患者符合國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳頒布的COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中男性32例,女性19例;年齡3~89歲,中位年齡為46.7歲,患者均有武漢工作生活或與武漢歸來的發(fā)患者員密切接觸的流行病學(xué)史。
入組患者均全部經(jīng)鼻咽拭子行實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸為陽性,具有發(fā)熱及呼吸道等癥狀,行胸部低劑量薄層CT檢查有病毒性肺炎影像學(xué)表現(xiàn),符合COVID-19普通型(試行七版)診斷標(biāo)準(zhǔn)。普通型COVID-19患者入院時(shí)充分評估可能出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的風(fēng)險(xiǎn),在普通型COVID-19的診療中發(fā)現(xiàn),提前發(fā)現(xiàn)預(yù)警信號及時(shí)予以干預(yù)措施,可避免向重癥轉(zhuǎn)化的趨勢,于2020年1月31日首先提出了普通型患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,并指出高?;颊哂刑瞧べ|(zhì)激素治療的指征。將患者風(fēng)險(xiǎn)分層如下:①胸部CT表現(xiàn)雙肺滲出性炎癥病灶,且大于3個(gè)肺葉段或肺部炎癥指數(shù)(pulmonary inflammation index, PII),根據(jù)病變分布與病變大小,將CT表現(xiàn)進(jìn)行粗略評分,在0.0%~100.0%間分布,值越大,炎癥病變負(fù)荷越嚴(yán)重)大于50.0%或進(jìn)展迅速;②病程中有高熱或發(fā)熱持續(xù)3 d以上;③呼吸次數(shù)增加大于25次/min,氧合指數(shù)小于患者正常預(yù)計(jì)值(不必小于300 mmHg);④WBC、淋巴細(xì)胞降低,CRP或IL-6或降鈣素原或D-二聚體升高大于正常值2倍以上;⑤年齡>60歲,合并糖尿病、高血壓、冠心病或COPD等慢性疾病。其中符合①+②③④⑤任何2項(xiàng),臨床上有發(fā)展為重型、危重型的高風(fēng)險(xiǎn),分為高危組,早期、短療程,小劑量使用糖皮質(zhì)激素甲強(qiáng)龍治療;病程中胸部CT檢查病灶少于3個(gè)肺段且病變均小于50.0%肺段,無發(fā)熱及基礎(chǔ)疾病的患者分為低危組;其余則為中危組。
各組患者入院后常規(guī)給予一般治療,包括吸氧及抗病毒治療等,出院時(shí)臨床癥狀緩解、體溫正常3 d以上,炎癥指標(biāo)均正常,CT病灶明顯吸收,連續(xù)2次呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性,采樣時(shí)間至少間隔24 h。比較三組患者的平均住院時(shí)間有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,高危組及中危組病變肺段數(shù)有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,比較各組患者入院時(shí)CRP、IL-6及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)LYM有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
高危組11例,其中男性7例,女性4例;中位年齡47.8歲。經(jīng)治療后全部痊愈出院,無1例轉(zhuǎn)為重型、危重型。高危組皆給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療,于病程3~7 d使用,激素使用1~7 d,使用1 d者1例,使用2 d者3例,使用3 d者4例,使用4 d者1例,使用7 d者2例,平均激素使用天數(shù)(3.30±1.79)d。患者皆給予甲潑尼龍治療,常規(guī)給予40 mg/d,平均激素使用總量(135.38±86.85)mg。中危組21例,其中男性13例,女性8例,平均年齡46.2歲,無1例轉(zhuǎn)為高危組,經(jīng)治療后全部痊愈出院,低危組19例,其中男性12例,女性7例,平均年齡44.8歲,無1例轉(zhuǎn)為中危或高危組,經(jīng)治療后全部痊愈出院。三組患者年齡及性別構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05。
高危組患者平均住院天數(shù)(17.25±6.70)d較中危組(18.54±5.59)d及低危組(16.36±8.68)d比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高危組患者核酸平均轉(zhuǎn)陰天數(shù)(13.18±4.96)d較中危組(14.23±4.36)d及低危組(12.16±3.47)d比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
高危組患者入院時(shí)病變肺段數(shù)(11.00±3.16個(gè))較中危組(8.58±3.80個(gè))差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.442),因低危組入組時(shí)肺段皆小于3個(gè),故在此不比較。
高危組患者入院時(shí)CRP較中危組及低危組比較差異皆具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),中危組及低危組CRP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.093),但從組間數(shù)據(jù)可看出CRP值與分層呈正相關(guān);高危組較中危組IL-6差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.552),但兩組較低危組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);入院時(shí)低危組LYM較中危組及高危組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但高危組及中危組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.405),同樣從組間數(shù)據(jù)可看出LYM值與分層越高LYM越低;高危組出院時(shí)LYM較入院時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.307),但三組均較入院時(shí)有所回升,見表1。
表1 各組患者入院時(shí)CRP、IL-6及外周血L淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較
目前新冠病毒肺炎診療方案(試行第七版),對重型、危重型病例的治療中提到,若患者氧合指數(shù)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者,可酌情給予小劑量糖皮質(zhì)激素治療,而大劑量糖皮質(zhì)激素因?yàn)槊庖咭种谱饔?,會延緩對冠狀病毒的清除。臨床上對糖皮質(zhì)激素的使用仍有不小的爭議:Russell等[5]最近發(fā)表于Lancet 一篇述評文章指出:不建議在新冠肺炎患者的治療中使用糖皮質(zhì)激素;趙建平等[6]編寫的診療方案《新型冠狀病毒肺炎糖皮質(zhì)激素使用的建議》中提出慎用糖皮質(zhì)激素;最近施毅教授認(rèn)為,激素最好是應(yīng)用于病毒復(fù)制得到抑制(無論是抗病毒藥物還是自身免疫反應(yīng)攻擊所致)而機(jī)體炎癥反應(yīng)又很劇烈的“炎癥風(fēng)暴”時(shí)期(很難把握)。曹彬等[7]總結(jié)國內(nèi)臨床診治情況,于Lancet發(fā)文稱不排除糖皮質(zhì)激素的使用,國內(nèi)很多專家也認(rèn)為應(yīng)在病情危重的早期應(yīng)用;重型與危重型或普通型患者出現(xiàn)病情急性加重(高熱、呼吸困難等)也可考慮使用糖皮質(zhì)激素[8-10]。周偉等[11]在STTT雜志上發(fā)文稱對嚴(yán)重COVID-19的治療,糖皮質(zhì)激素有潛在的益處。
我院作為重慶市COVID-19四家集中定點(diǎn)救治中心之一,負(fù)責(zé)渝西地區(qū)COVID-19患者的收治工作,在眾多COVID-19的臨床診療中,市-院兩級專家組獲取到本區(qū)域外普通型患者病情迅速進(jìn)展為重型,甚至危重型的信息,隨著國內(nèi)外對COVID-19認(rèn)識的不斷深入,文獻(xiàn)報(bào)道胸部CT影像學(xué)的變化[12-13]、CD4+T淋巴細(xì)胞[14]、炎癥指標(biāo)如CRP和IL-6等[15-16],以及年齡、有無基礎(chǔ)疾病等[17],對重型、危重型患者有預(yù)警作用,參照上述指標(biāo)結(jié)合我院患者特點(diǎn)立即制定本區(qū)域普通型向重型轉(zhuǎn)化的預(yù)警指標(biāo),將患者可能發(fā)展為重型、危重型的風(fēng)險(xiǎn)分為高、中及低風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合判斷分層管理,及時(shí)進(jìn)行干預(yù),從而阻斷向重型甚至危重型發(fā)展,取得了很好的效果。本文對出院的普通型COVID-19患者進(jìn)行回顧性分析。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn),普通型COVID-19高危組患者入院時(shí)CRP較中危組及低危組差異明顯有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且IL-6較低危組差異明顯有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,高危組患者給予糖皮質(zhì)激素治療后,平均核酸轉(zhuǎn)陰天數(shù)及平均住院天數(shù)較其它兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且高危組出院時(shí)外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)LYM較高危組入院時(shí)及中危組出院時(shí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這證明低劑量、短療程的使用糖皮質(zhì)激素可能并未延緩此類患者淋巴細(xì)胞的回升,患者免疫系統(tǒng)可能并未受糖皮質(zhì)激素影響而導(dǎo)致機(jī)體對冠狀病毒的清除延遲。這也解釋了普通型COVID-19高危組患者,其平均核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及平均住院天數(shù)較中危組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
對部分入院時(shí)可能新冠病毒毒株滴度高(渝西地區(qū)尚無法檢測),病變肺段多且進(jìn)展快,炎癥指標(biāo)明顯升高,合并有基礎(chǔ)疾病的普通型患者有發(fā)展為SIRS、ARDS的高風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)展為重型、危重型可能大,若不早期使用激素干預(yù),極易發(fā)展為重癥、甚至危重型,有可能導(dǎo)致整個(gè)治療失敗。需特別提出的是我院1例普通型COVID-19的患者,隨著病情發(fā)展轉(zhuǎn)為重型,總結(jié)經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該患者危險(xiǎn)分層為高危,若早期給予糖皮質(zhì)激素治療,可能會阻斷其轉(zhuǎn)為重型[18-20]。我們的結(jié)果表明,針對這部分普通型患者早期、低劑量、短療程的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,并未延長病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及患者平均住院天數(shù),對機(jī)體免疫系統(tǒng)影響小,且可能通過減輕炎癥因子的表達(dá),抑制炎癥反應(yīng),避免普通型進(jìn)展為重型及危重型,從而減輕疾病痛苦,節(jié)約醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)資源,這說明糖皮質(zhì)激素有一定的積極的臨床使用價(jià)值。此外,我們根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)擬出了預(yù)警指標(biāo)將普通型患者轉(zhuǎn)為重癥及危重型的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)分層,進(jìn)而指導(dǎo)臨床采用了不同的管理和治療策略,達(dá)到了個(gè)體化、具體化治療的目的,同時(shí)我們高度關(guān)注普通型患者的預(yù)警指標(biāo),若指標(biāo)迅速惡化,則需要及時(shí)盡早的積極干預(yù)治療。
本文注意在臨床工作中需密切觀察每位患者的病情特征,把握時(shí)機(jī)因勢利導(dǎo),及時(shí)采用恰當(dāng)?shù)闹委熓侄?,以最大程度的減輕炎癥反應(yīng)對機(jī)體的傷害,減少并發(fā)癥的發(fā)生,積極促進(jìn)患者免疫系統(tǒng)平衡恢復(fù),以達(dá)到治愈為目的。這些預(yù)警指標(biāo)對普通型發(fā)展為重型及危重型有非常重要的臨床價(jià)值,但本文也有一定的局限性,指標(biāo)仍需進(jìn)一步深入研究,且樣本量不大,僅分析了COVID-19 普通型患者 51例,其結(jié)論供臨床參考。