7例經(jīng)貝伐珠單抗治療晚期肺腺癌致惡性心包積液臨床有效性、安全性分析

孫芬芬 王 芳 殷國(guó)青 韓 睿 封明霞

在我國(guó)，肺癌位居各類腫瘤發(fā)生率和病死率首位，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民生命健康的[1]。隨著對(duì)肺癌的深入研究，發(fā)現(xiàn)肺癌生長(zhǎng)需要大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這也導(dǎo)致了肺癌組織周圍有豐富的血供：一方面肺癌可以促進(jìn)新生大量血管，另一方面新生血管為肺癌的生長(zhǎng)提供了大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。因此，抑制血管生成是抑制和減緩肺癌進(jìn)展的重要手段。目前針對(duì)的血管生成的藥物，主要是針對(duì)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體，進(jìn)而抑制肺癌組織周圍新生血管的生成。貝伐珠單抗(bevacizumab, BEV)在2004年在美國(guó)獲批上市之后，于2015年獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。其作為一種人源化的單克隆VEGF抗體，其通過(guò)抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而阻止腫瘤周邊新生血管，從而達(dá)到“餓死”腫瘤的目的[1-2]。臨床研究表明，貝伐珠單抗作為一線藥物，聯(lián)合常規(guī)化療、靶向治療(如EGFR-TKI藥物)以及免疫治療顯著增加了晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者的生存時(shí)間、改善了生活質(zhì)量[3]。

惡性心包積液(malignant pericardial effusion, MPCE)是晚期肺癌常見(jiàn)的、嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)15%～21%，可引起心包填塞，嚴(yán)重縮短肺癌患者的生存期，是臨床治療的難點(diǎn)[4-5]。因此，如何有效的治療惡性心包積液，減輕患者痛苦，提高患者生活質(zhì)量是臨床惡性腫瘤治療的重要部分。既往研究表明，漿膜腔灌注貝伐珠單抗可有效治療惡性胸腹腔積液[6]。但目前臨床上尚缺乏有效控制惡性心包積液的方法。因此，本文旨在探索貝伐珠單抗治療晚期肺腺癌致惡性心包積液的有效性和安全性。

材料與方法

一、臨床資料

選擇2014年1月至2019年4月我院收治的7例晚期肺腺癌合并中、大量惡性心包積液患者，經(jīng)支氣管鏡檢查或經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌，其中男性6例，女性1例，平均年齡(53.71±12.19)歲。TNM分期均為Ⅳ期。7例患者均接受系統(tǒng)性化療及對(duì)癥治療，其中5例患者行心包穿刺術(shù)以充分引流心包積液。所有患者既往均無(wú)心臟病、高血壓、血栓性或出血性疾病、糖尿病、慢性腎功能不全等疾病史，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯腎功能障礙?；颊咭话阗Y料，見(jiàn)表1。

表1 患者臨床基本情況

二、治療方案

7例患者均接受在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈輸注貝伐珠單抗抗腫瘤血管生成治療。貝伐珠單抗注射液給藥劑量7.5～10 mg·kg(每2～3周/次)，均使用0.9%氯化鈉注射液稀釋貝伐珠單抗注射液至所需給藥量濃度(給藥濃度范圍1.4～16.5 mg/ml，貝伐珠單抗注射液的藥物濃度、用藥療程及給藥速度均符合藥品說(shuō)明書(shū)或在指南推薦范圍內(nèi))。同時(shí)患者繼續(xù)接受系統(tǒng)治療：2例患者出現(xiàn)EGFR基因突變，同時(shí)接受吉非替尼治療(250 mg/日)；其余5例患者接受包括培美曲塞(500 mg/m2)、多西他賽/紫杉醇(75 mg/m2)規(guī)律全身化療，同時(shí)給予止吐、水化等對(duì)癥治療。所有化療周期每3～4周重復(fù)一次。使用上述方案治療后無(wú)進(jìn)展的患者每3～4周接受培美曲塞或貝伐珠單抗注射液維持治療，直至病情進(jìn)展。7例患者中采用貝伐珠單抗注射液抗腫瘤血管生成一線治療4例，二線治療1例，三線治療2例。治療過(guò)程中定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、心包積液B超及胸部CT檢查，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓，觀察患者臨床癥狀、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及無(wú)疾病進(jìn)展(心包積液) 生存期。

三、療效判定

參照世界衛(wèi)生組織(WHO)惡性漿膜腔積液的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(completer mission, CR)，漿膜腔積液消失；部分緩解(parialremission, PR)，積液總量減少≧50%；穩(wěn)定(stable disease, SD)，積液量無(wú)變化，或減少<50%，或者增加<25%；進(jìn)展(progressive disease, PD)，積液量增加≧25%。EFS定義：是指患者從接受治療開(kāi)始到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間；總生存期(overall survival, OS)定義：是指患者從接受治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間。

四、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

依據(jù)NCI-CTCAE V4.0評(píng)判，包括血液學(xué)毒性 (中性粒細(xì)胞減少、肝功能損害等) 和非血液學(xué)毒性 (惡心、嘔吐、食欲不振、便秘等)。同時(shí)觀察貝伐珠單抗注射液相關(guān)不良反應(yīng)，如高血壓、出血、蛋白尿和血栓性疾病等。

結(jié) 果

7例患者中有2例患者完全緩解(圖1，A/C為治療前，B/D為治療后)，3例患者部分緩解，1例患者因出現(xiàn)血栓性疾病停藥，1例患者因原發(fā)病灶進(jìn)展死亡，見(jiàn)表2。5例患者在死亡前心包積液未再增加?；颊呒膊o(wú)進(jìn)展生存期(EFS)平均為214 d，疾病總生存期(OS)平均為24.28個(gè)月。上述結(jié)果說(shuō)明貝伐單抗可顯著控制惡性心包積液的產(chǎn)生，控制肺癌珠進(jìn)展。

表2 接受治療后患者M(jìn)PCE進(jìn)展情況及不良反應(yīng)

圖1 胸部CT示晚期肺腺癌合并大量惡性心包積液，經(jīng)化療+貝伐珠單抗治療后，心包積液吸收；注：A-B，男，62歲，(A)使用貝伐珠單抗注射液前，(B)使用貝伐珠單抗注射液8個(gè)月后；C-D，男，57歲，(C)使用貝伐珠單抗注射液前，(D)使用貝伐珠單抗注射液4個(gè)月后

7例患者接受貝伐珠單抗治療后，其中有1例出現(xiàn)血栓性疾病，但經(jīng)抗凝治療后緩解，其余6例患者治療過(guò)程中所有藥物相關(guān)不良事件均為輕微的充血性心力衰竭、高血壓(1～2級(jí))、一過(guò)性蛋白尿。所有的患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓等不良反應(yīng)。提示貝伐珠單抗的不良反應(yīng)較小，患者對(duì)藥物的耐受性較好。

討 論

肺癌的發(fā)病率在全球各種惡性腫瘤中位居榜首，并且其5年生存率低于30%，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[7]。含鉑雙藥化療仍然是對(duì)于無(wú)基因突變?nèi)绫砥どL(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[8]。而當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，往往采取更換二線或三線化療方案繼續(xù)治療，但總體效果不佳。目前，抗血管生成的治療方式將人們的視角從消滅腫瘤本身轉(zhuǎn)移到控制腫瘤微環(huán)境，這也符合當(dāng)下“帶瘤生存”的觀點(diǎn)。貝伐珠單抗是人源化的VEGF單克隆抗體，它通過(guò)阻斷VEGF與受體的結(jié)合，抑制腫瘤新生血管形成，改變腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及遷移，進(jìn)而控制胸腔積液形成[9-10]。研究指出貝伐珠單抗對(duì)晚期NSCLC、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、乳腺癌、腎癌、惡性膠質(zhì)瘤、宮頸癌及卵巢癌等多種實(shí)體腫瘤具有顯著的臨床療效[11]。2006年美國(guó)FDA和EMA批準(zhǔn)貝伐珠單抗注射液用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線及維持治療，可與鉑類化療聯(lián)合使用，提高晚期肺腺癌患者的生存期及生活質(zhì)量[12]。在中國(guó)人群晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中，BEYOND研究顯示貝伐珠單抗注射液聯(lián)用含鉑、紫杉醇雙藥的一線化療方案較安慰劑聯(lián)用含鉑、紫杉醇雙藥化療方案，顯著提高了總生存期OS(24.3vs. 17.1)和無(wú)進(jìn)展生存期PFS(9.2vs. 6.5)[13-15]。

MPCE是腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。MPCE多起源于實(shí)體腫瘤(肺癌、乳腺癌、食道癌、黑色素瘤)或血液系統(tǒng)惡性腫瘤(白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤)等繼發(fā)性因素，而原發(fā)性心包惡性腫瘤少見(jiàn)。大量研究發(fā)現(xiàn)MPCE的發(fā)生可能與惡性腫瘤侵犯心包壁或通過(guò)淋巴管、血液轉(zhuǎn)移導(dǎo)致淋巴管堵塞等有關(guān)[16-17]。目前，臨床上僅能通過(guò)心包穿刺引流、心包腔內(nèi)灌注治療(如注射順鉑)、使用利尿劑、心包放療及治療原發(fā)疾病等方式進(jìn)行治療，但效果不佳，心包積液容易復(fù)發(fā)[18-19]。因此，迫切需要尋求有效控制惡性心包積液的新方法。

VEGF通過(guò)促進(jìn)新生血管的生成及增加血管的通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移，形成惡性胸腔積液，而貝伐珠單抗通過(guò)抑制VEGF信號(hào)，進(jìn)而控制惡性胸腔積液形成。但應(yīng)用于心包積液治療臨床報(bào)道較為少見(jiàn)。Chen等[10]研究顯示7例惡性心包積液患者，給予系統(tǒng)治療聯(lián)合貝伐珠單抗心包腔內(nèi)灌注治療，7例患者中6例死亡前未再出現(xiàn)心包積液復(fù)發(fā)，這些患者的平均生存時(shí)間為168 d。而本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)7例晚期肺腺癌合并惡性心包積液患者給予系統(tǒng)治療聯(lián)合靜脈輸注貝伐珠單抗抗腫瘤血管治療后，患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期(EFS)平均為214 d，疾病總生存期(OS)平均為24.28個(gè)月。其中5例患者在死亡前未出現(xiàn)心包積液復(fù)發(fā)。在本文病例中7例患者，4例患者一線治療中聯(lián)合貝伐珠單抗注射液，除了其中1例因出現(xiàn)血栓性疾病停藥，其余3例患者中OS高達(dá)39個(gè)月，在本病例中其余3例為二線或三線聯(lián)合貝伐珠單抗注射液抗腫瘤治療，也能延展疾病穩(wěn)定時(shí)間，為二線、三線等后續(xù)治療提供新的治療思路?？傊?，我們的病例結(jié)果表明，靜脈輸注貝伐珠單抗治療惡性心包積液較心包腔內(nèi)灌注治療，在晚期肺腺癌患者中，無(wú)論一線或二、三線治療，均可使患者從中獲益。其優(yōu)勢(shì)在于：效果更優(yōu)(EFS 214 d>168 d)、安全無(wú)非侵入性操作，從而避免反復(fù)多次心包腔灌注，患者耐受強(qiáng)。所以系統(tǒng)治療聯(lián)合靜脈輸注貝伐珠單抗是治療MPCE一種更有療效方法，可延長(zhǎng)患者生存期及提高生活質(zhì)量。

既往研究表明，腫瘤患者進(jìn)行貝伐珠單抗聯(lián)合系統(tǒng)性抗腫瘤藥物治療時(shí)，患者可能出現(xiàn)的不良癥狀包括腸穿孔、血栓、乏力、高血壓、充血性心力衰竭等癥狀[20-26]。Chen等[9]對(duì)患者貝伐珠單抗心包腔內(nèi)灌注治療后，發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)輕微的雙腿血栓、眩暈、蛋白尿。本文中受試者中僅有一例出現(xiàn)了1例出現(xiàn)血栓性疾病，經(jīng)過(guò)治療后未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，其余6例患者治療過(guò)程中所有藥物相關(guān)不良事件為輕微的乏力、高血壓、充血性心力衰竭，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。上述研究說(shuō)明以系統(tǒng)治療聯(lián)合靜脈輸注貝伐珠單抗策略治療MPCE是安全的，但仍需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究來(lái)驗(yàn)證上述結(jié)果。

綜上所述，在系統(tǒng)性抗腫瘤基礎(chǔ)上靜脈滴注貝伐珠單抗可有效控制MPCE的生成、進(jìn)展和復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)小，安全性高，但該結(jié)果仍需大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步的驗(yàn)證。