復方甘草酸苷膠囊預防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的臨床觀察

周玉霞，潘婷，李爽

1.開封市傳染病醫(yī)院藥械科，河南 開封 475001；2.鄭州市第六人民醫(yī)院(河南省傳染病醫(yī)院)肝病科，河南 鄭州 450015

近年來，結(jié)核病發(fā)病率逐年增長，作為主要的慢性傳染病之一，危害著人類的身體健康，故有效的治療結(jié)核病迫在眉睫。然而利福平、異煙肼和吡嗪酰胺等常見的抗結(jié)核藥物會造成不同程度的肝損傷，有文獻報道其發(fā)生率最高可達30%[1]。在治療結(jié)核病的同時，如何有效地預防抗結(jié)核藥物所導致的肝損傷值得我們?nèi)ブ匾?，如何避免濫用、過度使用保肝藥而造成的不良反應值得我們探討。在本研究中，筆者采用復方甘草酸苷膠囊來治療我院2018年6月—2018年12月確診為肺結(jié)核且肝功能情況正常的患者，觀察患者肝功能變化情況包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等指標，以及肝損傷發(fā)生情況，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采集我院2018年6月—2018年12月確診為肺結(jié)核且肝功能情況正常的患者80例，本研究經(jīng)倫理委員會批準，患者簽訂知情同意書。按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組40例，其中對照組：男性19例，女性21例，原發(fā)型肺結(jié)核14例、血行播散型肺結(jié)核5例、浸潤型肺結(jié)核21例，左側(cè)肺部18例、右側(cè)肺部15例、雙側(cè)7例，年齡25～ 65歲，平均年齡(45.96±10.36)歲，病程為1～ 12周，平均病程(4.35±1.22)周；觀察組：男性17例，女性23例，原發(fā)型肺結(jié)核13例、血行播散型肺結(jié)核2例、浸潤型肺結(jié)核25例，左側(cè)肺部15例、右側(cè)肺部17例、雙側(cè)8例，年齡24～ 66歲，平均年齡(46.23±11.33)歲，病程為1～ 10周，平均病程(4.67±1.08)周。兩組患者差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：①年齡18～ 65歲之間的患者；②確診為肺結(jié)核的患者，其診斷標準有以下幾個標準[2]。痰培養(yǎng)：影像學支持肺結(jié)核，且結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)呈陽性；分子生物學檢查：影像學支持肺結(jié)核，且結(jié)核分枝桿菌核酸檢測呈陽性；病理：影像學支持肺結(jié)核，且病理檢查亦支持肺結(jié)核；③肝功能各項檢查無異常的患者；④初治患者。

排除標準：①合并肝炎、肝硬化、肝癌等原發(fā)性肝臟疾病的患者；②過敏體質(zhì)的患者；③妊娠或哺乳期女性的患者；④合并嚴重基礎疾病的患者；⑤依從性欠佳，不能按醫(yī)囑治療的患者。

1.2 方法兩組抗結(jié)核治療方案相同，遵循早期、足量、規(guī)劃及聯(lián)合用藥的原則，均采用：異煙肼片(山西云鵬制藥有限公司；批準文號：國藥準字H34021587；生產(chǎn)批號：G 190903；規(guī)格：0.1g)0.3g，頓服，隔日1次；利福平膠囊(杭州民生藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H33022466；生產(chǎn)批號：C19L243；規(guī)格：0.15g)1粒/次，晨起空腹口服，1次/d；鹽酸乙胺丁醇片(杭州民生藥業(yè)有限公司；批準文號：國藥準字H33021602；生產(chǎn)批號：T20D009；規(guī)格：0.25g)0.75g，頓服，1次/d，聯(lián)合用藥治療。對照組加用葡醛內(nèi)酯片(華中藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H42020610；生產(chǎn)批號：20200502；規(guī)格：100mg)100mg/次，口服，3次/d；觀察組全程加用復方甘草酸苷膠囊(北京凱因科技股份有限公司；批準文號：國藥準字H20080006；規(guī)格：每粒含甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、蛋氨酸25mg；生產(chǎn)批號：19163)3粒/次，口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標觀察患者治療前后癥狀及體征的變化，檢查并記錄患者治療前后的肝功能情況變化，包括ALT、AST、TBIL、GGT等各項指標，同時進行治療前后的血常規(guī)、腎功能等檢測，并記錄藥物不良反應。

1.4 療效評定標準藥物性肝損傷可分為輕度、中度、重度3種嚴重程度：①ALT≥3倍正常值，或者TBIL≥2倍正常值即為輕度肝損傷；②3倍正常值 ≤ALT≤正常值10倍，或者2倍正常值≤TBIL≤正常值5倍即為中度肝損傷；③ALT＞10倍正常值，或者TBIL＞5倍正常值即為重度肝損傷[3]。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS21.0進行處理數(shù)據(jù)，計量資料以()表示，進行t檢驗；計數(shù)資料以(例/%)表示，進行χ2檢驗，當P＜0.05時，差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能各項指標的比較治療前兩組肝功能各項指標的比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組肝功能各項指標的比較，觀察組的肝功能各項指標均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，如表1所示。

2.2 兩組肝損傷發(fā)生情況的比較觀察組肝損傷的發(fā)生率明顯低于對照組，且肝損傷嚴重程度較輕(P＜0.05)，如表2所示。

表2 兩組肝損傷發(fā)生情況的比較(例/%)Tab 2 Comparison of the occurrence of liver injury between the two groups(cases/%)

2.3 不良反應發(fā)生情況兩組治療過程中均無其他明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

近年來，大量文獻報道稱[4]，我國結(jié)核病的發(fā)病率有明顯升高趨勢，其中以肺結(jié)核最為嚴重，這可能與抗菌藥物的濫用、結(jié)核分枝桿菌耐藥性增強有關。目前肺結(jié)核的治療手段仍以抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療為主，藥物最常見的不良反應就是肝損傷，部分患者損傷輕微，無需停藥即可自行緩解，但有部分患者肝損傷嚴重，必須停藥，這就加大了抗結(jié)核治療的難度。間斷用藥不僅延緩愈合進程，還會增加病原菌耐藥概率。抗結(jié)核藥物引起肝損傷的機制主要包括免疫性和非免疫性，具體作用過程：一方面抗結(jié)核藥物在殺菌的同時，還能直接破壞肝細胞，或者經(jīng)過免疫炎癥反應，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，損傷肝細胞，使細胞發(fā)生變性壞死；另一方面藥物在肝臟內(nèi)代謝時，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，阻礙肝細胞的能量代謝過程，促進細胞凋亡，又會引起膽汁排泄障礙，瘀阻于肝內(nèi)膽管，引起肝細胞的變性[5]。預防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的護肝藥常見分為以下5種機制：①抗自由基、抗炎、抗氧化：還原型谷胱甘肽、水飛薊素制劑、硫普羅寧、雙環(huán)醇等；②利膽、調(diào)脂：多烯磷脂酰膽堿、茴三硫、甲硫氨酸維生素B1、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等；③降酶治療：聯(lián)苯雙酯、含五味子降酶成分的中成藥、雙環(huán)醇等；④刺激肝細胞DNA合成；⑤改善肝細胞代謝[6]。

表1 兩組治療前后肝功能各項指標的比較()Tab 1 Comparison of indexes of liver function between the two groups before and after treatment()

表1 兩組治療前后肝功能各項指標的比較()Tab 1 Comparison of indexes of liver function between the two groups before and after treatment()

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05

本研究使用甘草酸制劑中復方甘草酸苷膠囊來預防抗結(jié)核藥所導致的肝損傷，其具有多種護肝機制。復方甘草酸苷膠囊是兼具抗炎和修復損傷肝細胞的護肝藥物，可以抑制抗結(jié)核藥物激活的肝微粒體酶系統(tǒng)，同時可以消除藥物代謝過程中過氧化脂質(zhì)的形成以及減少氧自由基的產(chǎn)生，可減輕肝細胞的損傷，同時可增強細胞的抵抗力和解毒作用，降低血清中ALT及AST，對超敏反應所引起的肝損傷特別適用，還可以在降低不良反應的同時取得激素樣的效果[7]。復方甘草酸苷膠囊不僅避免了降酶治療過程中只降低ALT而不能有效地修復受損的肝細胞的情況，而且停藥后不易發(fā)生ALT“反跳”現(xiàn)象[8]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組肝功能指標和肝損傷發(fā)生率均優(yōu)于對照組(P＜0.05)，說明復方甘草酸苷能夠保護肝功能。本研究存在不足：主要是因為本研究為單中心研究，隨訪時間較短，以后可進行多中心大樣本量研究，觀察藥物的遠期療效。

綜上所述，對接受抗結(jié)核藥物治療方案的初治肺結(jié)核患者，給予復方甘草酸苷聯(lián)合治療，能夠明顯減少肝損傷發(fā)生率，能保護患者肝功能。