門(mén)診癌痛患者應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物的合理性評(píng)價(jià)與分析

劉洋

北京市房山區(qū)第一醫(yī)院藥劑科，北京 102400

癌癥疼痛(以下簡(jiǎn)稱“癌痛”)是癌癥患者晚期最常見(jiàn)的癥狀之一，也是給癌癥患者帶來(lái)痛苦的重要因素，能否有效地控制疼痛是癌癥患者生存質(zhì)量?jī)?yōu)劣的重要體現(xiàn)[1]。藥物治療是癌痛治療最為重要和常用的手段，規(guī)范、有效的藥物治療能夠緩解80%～ 90%癌癥患者的疼痛癥狀[2]。近年來(lái)，越來(lái)越多的鎮(zhèn)痛藥物用于癌痛患者，包括非甾體抗炎藥、阿片類藥物、以及阿片類藥物與非甾體抗炎藥組成的復(fù)方制劑等。然而，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”原則，應(yīng)根據(jù)患者的疼痛程度，有針對(duì)性的選用不同種類、強(qiáng)度、劑型的鎮(zhèn)痛藥物，為患者提供個(gè)體化的治療。本研究對(duì)我院2019年門(mén)診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用情況進(jìn)行回顧性分析，以期為我院癌痛患者合理使用鎮(zhèn)痛藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，收集我院2019年全年門(mén)診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥物處方進(jìn)行處方點(diǎn)評(píng)。同時(shí)自行建立EXCEL表格，提取處方中患者就診信息、藥品使用情況，并分析處方藥品的品種、金額、數(shù)量和用法等情況。

1.2 方法處方點(diǎn)評(píng)依據(jù)主要為藥物說(shuō)明書(shū)、《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》(國(guó)務(wù)院令【2005】442號(hào)，2016修訂)、《處方管理辦法》(衛(wèi)生部令第53號(hào))、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》(衛(wèi)醫(yī)政發(fā)【2011】11號(hào))、《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》《麻醉藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)【2007】38號(hào))、《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》《癌癥疼痛管理藥學(xué)專家共識(shí)(2019年版)》等。

采用世界衛(wèi)生組織(WHO)建議的限定日劑量(defined daily dose,DDD)方法，參照《新編藥物學(xué)》(第17版)[3]、藥品說(shuō)明書(shū)，并結(jié)合我院臨床的使用習(xí)慣確定DDD值。以DDD值作為藥品利用動(dòng)態(tài)的客觀指標(biāo)，計(jì)算其用藥頻度(defined daily dose system,DDDs)，DDDs=總用藥量/該藥的DDD值。

2 結(jié)果

2.1 一般情況我院2019年門(mén)診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方共1463張，從腫瘤類型的分布來(lái)看，肺癌最多(597，40.81%)，其次為食道癌(118，8.07%)、乳腺癌(112，7.66%)。從性別看，男性患者略多于女性患者，比例約為1.13:1，具體情況見(jiàn)表1。

表1 門(mén)診癌痛患者1463張鎮(zhèn)痛藥處方疾病、患者分布情況Tab 1 Distribution of 1463 prescriptions of analgesics in outpatients with cancer pain

2.2 門(mén)診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方涉及藥品情況我院2019年門(mén)診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方中共涉及15個(gè)品規(guī)的藥品，包括口服、注射、貼劑、栓劑共4種劑型，處方數(shù)量最多的是鹽酸嗎啡片，其次是鹽酸羥考酮緩釋片(10mg)、氨酚羥考酮片，分別占23.17%、16.13%、15.86%。具體情況見(jiàn)表2。

2.3 門(mén)診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方藥品DDDs值情況對(duì)門(mén)診癌痛患者鎮(zhèn)痛藥處方藥品按DDDs值排序，鹽酸羥考酮緩釋片(40mg)位列第一，占比為27.24%。氨酚羥考酮片屬于復(fù)方制劑，每片包含5mg羥考酮與325mg對(duì)乙酰氨基酚，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，結(jié)合患者用藥實(shí)際，DDD值定為每日4片，以羥考酮為標(biāo)準(zhǔn)換算為20mg，具體情況見(jiàn)表3。

2.4 不合理處方情況對(duì)1463張?zhí)幏竭M(jìn)行點(diǎn)評(píng)，不合理處方168張，占比為11.48%。不合理情況共涉及5種情況，其中用藥頻次不適宜最多，其次為適應(yīng)證不適宜，具體情況見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 癌痛患者止痛藥物使用分析藥品配備和藥品管理在醫(yī)院癌痛治療過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”原則，為滿足癌痛患者的鎮(zhèn)痛需求，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)提供至少3個(gè)品種以上的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物，規(guī)格、劑型配備齊全，口服即釋劑型和緩釋劑型備齊。我院強(qiáng)阿片藥物品種有嗎啡、羥考酮、芬太尼。其中嗎啡、羥考酮同時(shí)配有緩釋、即釋劑型。通過(guò)表2、3可以看出，嗎啡片作為即釋劑型在癌痛藥物劑量滴定及爆發(fā)痛解救治療中使用廣泛。晚期癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療中硫酸嗎啡緩釋片和鹽酸羥考酮緩釋片均具有一定的效果，但是，鹽酸羥考酮緩釋片的鎮(zhèn)痛效果更佳且患者的用藥不良反應(yīng)發(fā)生率也較低[5]。阿片類藥物無(wú)“天花板效應(yīng)”，晚期癌癥患者往往用量較大，所以在使用數(shù)量與使用強(qiáng)度上，羥考酮緩釋片均高于嗎啡緩釋片。2019年9月1日，依據(jù)《關(guān)于將含羥考酮復(fù)方制劑等品種列入精神藥品管理的公告》(國(guó)藥監(jiān)藥管【2019】38號(hào))，氨酚羥考酮在我國(guó)正式列入第二類精神藥品。在此之前一直屬于普通處方藥品管理使用，醫(yī)生開(kāi)具無(wú)附加限制。因其止痛效果好，故使用廣泛，存在一定的濫用風(fēng)險(xiǎn)。曲馬多是弱的μ-阿片類激動(dòng)劑，用于輕度至中度疼痛，在“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”原則中屬于“二階梯”藥物，在我國(guó)列入第二類精神藥品管理，其處方開(kāi)具相比按照麻醉藥品管理的強(qiáng)阿片類藥物更加便捷，故使用量相對(duì)較多。芬太尼透皮貼、鹽酸嗎啡栓的給藥途徑為非口服，均屬于強(qiáng)阿片類藥物，特別適用于吞咽困難、便秘、伴有腸梗阻和嚴(yán)重消化道癥狀的患者。鹽酸羥考酮膠囊是近些年新上市的品種，屬于羥考酮即釋劑型，用于以羥考酮緩釋片為背景止痛治療中的爆發(fā)痛解救，相比嗎啡片，其起效更快、劑量換算更加便捷，故近些年開(kāi)始逐步用于臨床。

表2 門(mén)診癌痛患者1463張鎮(zhèn)痛藥處方藥品數(shù)量分布情況Tab 2 Distribution of 1463 prescriptions of analgesics in outpatients with cancer pain

表3 門(mén)診癌痛患者1463張鎮(zhèn)痛藥處方藥品DDDs分布情況Tab 3 Distribution of DDDS in 1463 outpatients with cancer pain

表4 不合理處方分布情況Tab 4 Distribution of irrational prescriptions

3.2 癌痛患者止痛藥物不合理處方分析麻醉藥品處方點(diǎn)評(píng)工作是藥學(xué)部門(mén)在癌痛治療中保證處方合理性的重要途徑[6]。麻醉藥品處方點(diǎn)評(píng)的內(nèi)容包括處方書(shū)寫(xiě)的規(guī)范性、給藥途徑的適宜性、用藥頻次的準(zhǔn)確性、處方藥物的合理性、聯(lián)合用藥的協(xié)調(diào)性等方 面[7]。

3.2.1 用藥頻次不適宜情況 通過(guò)表4可以看出，在醫(yī)生開(kāi)具處方過(guò)程中，用藥頻次不適宜情況較為突出。癌痛藥物治療的五項(xiàng)基本原則其中之一為按時(shí)給藥，以緩釋阿片類藥物作為基礎(chǔ)維持用藥，按規(guī)定時(shí)間間隔規(guī)律性給予鎮(zhèn)痛藥。按時(shí)給藥有助于維持穩(wěn)定、有效的血藥濃度。一般情況下，嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片的用藥頻次均應(yīng)為每12小時(shí)一次(q12h)使用。但在實(shí)際中常出現(xiàn)bid、tid等不合理給藥頻次。鹽酸嗎啡片、鹽酸嗎啡注射液作為嗎啡即釋劑型，在門(mén)診主要用于癌痛爆發(fā)痛的解救治療。但因爆發(fā)痛每日發(fā)作時(shí)間及頻次的不確定性，很難確定給藥頻次，筆者認(rèn)為處方書(shū)寫(xiě)為“必要時(shí)給藥”相對(duì)合理。有些處方中芬太尼透皮貼的使用頻次書(shū)寫(xiě)為bid、q48h等，芬太尼透皮貼劑貼于皮膚表面72h內(nèi)持續(xù)皮膚吸收，芬太尼的釋放速率相對(duì)保持恒定，其用藥頻次應(yīng)書(shū)寫(xiě)為q72h。

3.2.2 適應(yīng)證不適宜 處方用藥要與臨床診斷的相符合，止痛藥物僅用于癌癥患者的疼痛治療，而非癌癥的其他治療。在一些處方診斷中，醫(yī)生往往只書(shū)寫(xiě)癌癥名稱，而忽略書(shū)寫(xiě)“疼痛”或“癌性疼痛”等診斷。

3.2.3 用法用量不適宜 氨酚羥考酮片為復(fù)方制劑，屬于“二階梯”治療藥物，用于中重度疼痛治療，每片含有對(duì)乙酰氨基酚325mg以及羥考酮5mg。當(dāng)非甾體藥物用藥劑量達(dá)到一定水平后，增加用藥劑量并不能增強(qiáng)其止痛效果，但藥物引起的不良反應(yīng)將明顯增加。尤其是對(duì)乙酰氨基酚的肝臟毒性。因此，規(guī)定日限制劑量：對(duì)乙酰氨基酚為2000mg/ d[8]。經(jīng)換算氨酚羥考酮片每日最大量不超過(guò)6片，實(shí)際中有些處方往往超過(guò)此劑量。鹽酸嗎啡片作為即釋劑型常搭配緩釋劑型藥物開(kāi)具，用于爆發(fā)痛的治療。在癌痛患者中，癌性爆發(fā)痛(break-through cancer pain,BTcP)的發(fā)生率可達(dá)33%～ 95%。BTcP不僅嚴(yán)重影響患者的日?；顒?dòng)，導(dǎo)致生存質(zhì)量、治療依從性的下降，還會(huì)增加醫(yī)療資源的支出[9]，口服即釋嗎啡片仍為解救爆發(fā)痛最常用的藥物。大部分權(quán)威機(jī)構(gòu)[10]建議使用每日背景阿片類鎮(zhèn)痛劑量的10%～ 20%用于BTcP。舉例來(lái)說(shuō)，若患者每日基礎(chǔ)嗎啡緩釋片的量為100mg(50mg，q12h)，那么解救其爆發(fā)痛的鹽酸嗎啡片單次用量為10～ 20mg。很多醫(yī)生在開(kāi)具處方時(shí)往往忽略換算，導(dǎo)致用量不準(zhǔn)確。

3.2.4 遴選藥物不適宜 有些處方中將哌替啶注射液、氨酚羥考酮片作為爆發(fā)痛治療藥物開(kāi)具是不合理的，爆發(fā)痛的處理應(yīng)使用純阿片受體激動(dòng)劑，不推薦使用復(fù)方制劑和杜冷丁等[8]。除此之外，哌替啶注射液因其作用時(shí)間短、毒性代謝產(chǎn)物、不良反應(yīng)多等狀況，也不推薦作為癌痛患者的止痛藥物使用[11]。

3.2.5 聯(lián)合用藥不適宜 某些患者初始使用曲馬多緩釋片止痛，后因疼痛逐步加劇，又與氨酚羥考酮片聯(lián)合使用，兩種藥物均屬于“二階梯”藥物及第二類精神藥品，相比麻醉藥品處方開(kāi)具更加便捷。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南(2016年第2版)》指出，曲馬多是弱的μ-阿片受體激動(dòng)劑，用于輕度至中度疼痛，具有一些去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制的功能，臨床使用曲馬多時(shí)應(yīng)關(guān)注與5-羥色胺能藥物引起5-羥色胺綜合征的相互作用。常用的5-羥色胺能藥物包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，當(dāng)曲馬多緩釋片止痛效果不佳時(shí)，可考慮低劑量強(qiáng)阿片類藥物替代曲馬多[12]，而不是聯(lián)合其他二階梯藥物治療。

綜上所述，我院2019年門(mén)診癌痛患者開(kāi)具的止痛藥物基本符合WHO“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”原則，藥品種類、品規(guī)及劑型配備齊全，能夠滿足患者使用的需要。臨床使用主要以口服劑型為主。醫(yī)生在開(kāi)具處方時(shí)還應(yīng)注意某些細(xì)節(jié)，以保障其合理性。藥師還要進(jìn)一步加強(qiáng)癌痛處方的點(diǎn)評(píng)工作，加強(qiáng)患者的用藥教育，促進(jìn)藥物合理使用。