全直腸系膜切除術(shù)與其聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃治療中、低位直腸癌療效比較的Meta分析

路松名，張 宏，馮 勇

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科，遼寧 沈陽，110004；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院結(jié)直腸疝微創(chuàng)外科)

自1982年Heald等提出全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)以來，TME因具有較低的局部復(fù)發(fā)率、較高的生存率及自主神經(jīng)功能的保護(hù)優(yōu)勢而被廣大結(jié)直腸外科醫(yī)生所推崇[1-3]。但TME術(shù)后仍存在一定比例的局部復(fù)發(fā)，目前直腸中下段已被證實(shí)存在向上、側(cè)方、向下三種淋巴引流途徑，直腸癌可通過側(cè)方淋巴引流途徑轉(zhuǎn)移至髂血管及閉孔周圍形成轉(zhuǎn)移灶，這也成為直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要原因，在未接受化療放療的患者中，側(cè)方淋巴結(jié)受累的發(fā)生率為10%～25%，這些側(cè)方淋巴結(jié)在傳統(tǒng)TME術(shù)中并不會(huì)被清掃，即使術(shù)后環(huán)周切緣陰性，這些側(cè)方淋巴結(jié)也可能成為局部復(fù)發(fā)的潛在位點(diǎn)[4-6]。東西方對于這些側(cè)方淋巴結(jié)的處理存在分歧，以日本學(xué)者為代表的亞洲研究者認(rèn)為，對于接受根治性切除及術(shù)前新輔助放化療的局部晚期直腸癌患者而言，側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)是局部復(fù)發(fā)的重要組成部分，側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)(lateral lymph node dissection，LLND)有助于降低直腸癌患者局部復(fù)發(fā)率[7-9]。日本大腸癌協(xié)會(huì)2019年的指南也指出，當(dāng)腫瘤下緣低于腹膜返折且腫瘤侵犯超出固有肌層時(shí)建議應(yīng)用TME聯(lián)合LLND改善預(yù)后，同時(shí)推薦對腹膜返折以下直腸癌進(jìn)行預(yù)防性清掃[10]。然而在西方國家，醫(yī)生們治療側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法是暫不處理或應(yīng)用放療、化療，他們認(rèn)為轉(zhuǎn)移的側(cè)方淋巴結(jié)是一種全身性疾病，無法通過外科手術(shù)有效根除，并對那些伴有側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者給予一個(gè)相對晚期的診斷[4,11]。西方學(xué)者們認(rèn)為，TME聯(lián)合新輔助放化療即可顯著降低局部復(fù)發(fā)率，隨著新輔助放化療的應(yīng)用，直腸癌五年局部復(fù)發(fā)率已降至5%～10%[12-13]。因此他們認(rèn)為，新輔助放化療可取代LLND，同時(shí)由于側(cè)方淋巴結(jié)毗鄰重要血管及神經(jīng)束且清掃范圍解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜且深窄，清掃具有相當(dāng)高的難度與風(fēng)險(xiǎn)，因此常伴有更多的術(shù)中出血、術(shù)后并發(fā)癥及泌尿功能及性功能的損害。不僅如此，西方學(xué)者認(rèn)為側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(髂內(nèi)淋巴結(jié)除外)屬于遠(yuǎn)處全身轉(zhuǎn)移，即使手術(shù)清掃徹底，預(yù)后仍欠佳，AJCC第8版分期系統(tǒng)中指出，側(cè)方淋巴結(jié)中僅有髂內(nèi)動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)被定義為直腸癌的區(qū)域淋巴結(jié)，可納入N分期，髂外動(dòng)脈與髂總動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則納入M1a期[14-15]。由此可見，東西方對于是否行LLND及患者能否從LLND中獲益仍存在較大爭議，本篇Meta分析主要從局部復(fù)發(fā)、術(shù)后并發(fā)癥、泌尿功能、性功能及總生存率方面探討TME聯(lián)合LLND相較單純TME的優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 資料的檢索 通過計(jì)算機(jī)在PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索2010年1月至2020年5月發(fā)表的對TME與TME+LLND兩種術(shù)式比較的研究，所用檢索詞為：total mesorectal excision、TME、mesorectal excision、extended lymphadenectomy、lateral lymph node dissection、 lateral pelvic lymph node dissection、lateral pelvic wall lymph node dissection、pelvic sidewall dissection、extended lymph node dissection、extended lymph node dissection、pelvic sidewall dissection、 lateral node dissection、lymphadenectomy、rectal cancer、直腸癌、側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)、全直腸系膜切除術(shù)，檢索語種為英文與中文。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原始文獻(xiàn)為已公開發(fā)表；(2)病理學(xué)診斷為直腸癌且腫瘤位置為中低位；(3)文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對照研究或設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對照研究；(4)研究中將直腸癌患者分為單純TME組與TME聯(lián)合LLND組，并對兩組局部復(fù)發(fā)、術(shù)后并發(fā)癥、泌尿功能、性功能或總生存率中的至少一項(xiàng)進(jìn)行比較研究；(5)原始文獻(xiàn)中包含明確的局部復(fù)發(fā)、術(shù)后并發(fā)癥、泌尿功能、性功能或總生存率的計(jì)數(shù)或計(jì)量資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究為病例報(bào)告、綜述或會(huì)議摘要；(2)重復(fù)發(fā)表或研究報(bào)道的數(shù)據(jù)為重復(fù)數(shù)據(jù)；(3)全文或具體數(shù)據(jù)無法獲?。?4)樣本量小于20；(5)研究對象的主體為直腸良性疾病或同時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或周圍器官侵襲。

1.3 數(shù)據(jù)提取 為防止納入重復(fù)的研究，我們納入最新或信息最多的研究，兩名檢索員分別從研究中提取第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究類型、納入兩種術(shù)式的患者數(shù)量、病理分期、手術(shù)切除等級(jí)、腫瘤位置、是否行輔助治療、施行哪些輔助治療、術(shù)中是否行自主神經(jīng)保護(hù)。

1.4 研究質(zhì)量評價(jià) 我們應(yīng)用紐卡斯?fàn)?渥太華量表評估所有觀察性研究的質(zhì)量，紐卡斯?fàn)?渥太華量表通過三方面對研究質(zhì)量進(jìn)行評估：患者選取方法、研究組之間的可比性及對暴露結(jié)果的評價(jià)，基于這三個(gè)參數(shù)，每個(gè)研究可被分為0～9十個(gè)等級(jí)，隨機(jī)對照試驗(yàn)被認(rèn)為是超出這十個(gè)等級(jí)之外的最高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。研究結(jié)果用森林圖表達(dá)，應(yīng)用Q檢驗(yàn)及I2結(jié)果評價(jià)研究資料異質(zhì)性。如各研究間同質(zhì)(I2<50%，P>0.1)，則采用固定效應(yīng)模型；若研究間具有異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量使用比值比(odds ratio，OR)、生存變量使用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)分別合并計(jì)算統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示，應(yīng)用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。無法合并的統(tǒng)計(jì)量僅作描述性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依據(jù)前文所述檢索策略進(jìn)行檢索，最終檢索出原始文獻(xiàn)762篇，其中PubMed 425篇，Cochrane Library 42篇，Embase 230篇，CNKI 65篇，重復(fù)文獻(xiàn)140篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余622篇，閱讀題目及摘要后去除病例報(bào)告16篇，綜述35篇，會(huì)議文獻(xiàn)108篇，勘誤表1篇，指南1篇，研究設(shè)計(jì)1篇，視頻展示3篇，meta分析15篇，424篇未涉及兩種目標(biāo)術(shù)式的比較，剩余18篇，閱讀全文后有6篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，最終共12篇文獻(xiàn)納入研究[16-27]，其中隨機(jī)對照試驗(yàn)5篇，回顧性對照研究6篇，前瞻性研究1篇，TME組共計(jì)1 957例，TME聯(lián)合LLND組共計(jì)1 812例，見表1。

表1 納入的文獻(xiàn)

2.2 術(shù)后并發(fā)癥 納入的12項(xiàng)研究中，5項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥，我們依據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)將術(shù)后并發(fā)癥分為等級(jí)≥1組與等級(jí)≥3組，等級(jí)≥1組中TME與TME+LLND差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.40, 95%CI(0.95,2.06)，P=0.09]，未顯示出明顯的異質(zhì)性(P=0.83；I2=0)；等級(jí)≥3組中TME與TME+LLND差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.50,95%CI(1.06,2.13),P=0.02]，未顯示出明顯的異質(zhì)性(P=0.67；I2=0)。見圖1。

2.3 局部復(fù)發(fā) 納入的12篇研究中，7篇報(bào)道了局部復(fù)發(fā)的相關(guān)數(shù)據(jù)，TME與TME+LLND差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.47,95%CI(0.34,0.65),P=0.00001]且同質(zhì)(P=0.98；I2=0)。見圖2、圖3。

2.4 泌尿功能 4項(xiàng)研究報(bào)道了泌尿功能的相關(guān)數(shù)據(jù)，TME與TME+LLND差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.10，95% CI(0.62，1.95)，P=0.74]，伴有明顯的異質(zhì)性(P=0.08，I2=56%)，見圖4。去除唐毓林的研究后研究同質(zhì)(P=0.21；I2=37%)，但兩組差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.27，95%CI(0.80,2.01)，P=0.30]。

2.5 性功能 共3項(xiàng)研究報(bào)道了性功能相關(guān)數(shù)據(jù)，但性功能相關(guān)數(shù)據(jù)無法納入meta分析，因此僅對其進(jìn)行綜述，綜合幾項(xiàng)研究報(bào)道的結(jié)果來看，TME+LLND組相較TME組術(shù)后更常發(fā)生性功能障礙。2011年Nishizawa等的研究中，依據(jù)國際勃起功能問卷(IIEF-5)將男性直腸癌患者分為性功能障礙組(IIEF-5分?jǐn)?shù)≤21)與無性功能障礙組(22≤IIEF-5分?jǐn)?shù)≤25)，雖然TME+LLND組在術(shù)中自主神經(jīng)、盆叢及內(nèi)臟神經(jīng)均被完全保留，但在術(shù)后12個(gè)月時(shí)，TME+LLND組中勃起功能障礙占86%，而TME組僅占50%；TME+LLND組中射精功能障礙占80%，TME組僅占43%；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≤0.01)，提示LLND會(huì)增加勃起及射精功能障礙發(fā)生率，而術(shù)后3個(gè)月時(shí)TME組與TME+LLND組在勃起功能、射精功能方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Saito等[19]采取了與Nishizawa相同的方法評估性功能障礙，其中術(shù)前評估無性功能障礙的患者中，TME+LLND組中79%的患者術(shù)后出現(xiàn)性功能障礙，TME組中68%的患者出現(xiàn)性功能障礙(P=0.37)；而當(dāng)不依據(jù)IIEF-5而通過是否無法勃起或輕度勃起功能障礙判斷是否存在性功能障礙時(shí)，術(shù)前評估無性功能障礙的患者中，TME+LLND組中71%的患者術(shù)后出現(xiàn)性功能障礙，TME組中59%的患者出現(xiàn)性功能障礙(P=0.15)，可見不論依據(jù)哪種評判方式TME組與TME+LLND組的性功能障礙發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 預(yù)后相關(guān) 共5項(xiàng)研究報(bào)道了預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)，TME組與TME+LLND組總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.23,95%CI(0.94,1.61),P=0.13]，兩組同質(zhì)(P=0.80；I2=0)。TME組與TME+LLND組無復(fù)發(fā)生存率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.05,95%CI(0.89,1.26),P=0.55]，兩組同質(zhì)(P=0.99；I2=0)。見圖5。

3 討 論

如何進(jìn)一步降低進(jìn)展期中、低位直腸癌的局部復(fù)發(fā)率、改善患者遠(yuǎn)期生存一直是直腸癌治療領(lǐng)域的核心問題[28]。正是由于直腸癌患者對于降低局部復(fù)發(fā)率及改善自身生存的要求，使得LLND被大家所重視；然而東西方對于LLND的分歧使得國際上對于是否行LLND、什么情況下行LLND仍無定論。為判定LLND是否對局部復(fù)發(fā)、患者遠(yuǎn)期生存有益，以及是否會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥、泌尿功能及性功能的損害，同時(shí)為避免早期低質(zhì)量手術(shù)對研究質(zhì)量的影響，我們選取了近十年有關(guān)TME與TME+LLND對比的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

在術(shù)后并發(fā)癥方面，TME+LLND組Clavien-Dindo分級(jí)≥3的并發(fā)癥發(fā)生率高于TME組；而Clavien-Dindo分級(jí)≥1的并發(fā)癥發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在泌尿功能方面，兩組對比顯示出了明顯的異質(zhì)性(P=0.08；I2=56%)，去除唐毓林的研究后研究同質(zhì)，相較其他研究，除去Nishizawa研究中1例應(yīng)用術(shù)前新輔助放化療的患者外，唐毓林是唯一應(yīng)用術(shù)前新輔助化療的研究，但去除前后兩組間泌尿功能損傷的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在性功能方面，雖然數(shù)據(jù)無法納入meta分析，但以往的大多數(shù)研究均認(rèn)為LLND會(huì)提高術(shù)后性功能障礙的可能性，Nishizawaz等[20]的研究中提示術(shù)后12個(gè)月時(shí)，兩組存在明顯差異，TME+LLND組較TME組更容易發(fā)生術(shù)后性功能障礙；而Saito等的研究雖并未得出相同結(jié)論，但作者認(rèn)為高齡為性功能障礙的唯一影響因素。

唐毓林等[27]得出TME+LLND可降低性功能障礙發(fā)生率的結(jié)論，但其并未依據(jù)IIEF-5對患者性功能進(jìn)行分級(jí)，同時(shí)未對性功能障礙判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行詳細(xì)的描述，而Saito等[19]的研究所含病例數(shù)較多(TME組172例，TME+LLND組171例)，且為隨機(jī)對照試驗(yàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量相較其他兩項(xiàng)研究較高，因此文獻(xiàn)[19]的觀點(diǎn)更具參考價(jià)值。

在局部復(fù)發(fā)方面，TME組與TME+LLND組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00001)，可見LLND在減少局部復(fù)發(fā)方面具有顯著意義，這可能與清除了這些側(cè)方的局部復(fù)發(fā)潛在位點(diǎn)相關(guān)。在總生存率及無復(fù)發(fā)生存率方面，TME組與TME+LLND組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于本次納入的文獻(xiàn)量較少，且行LLND的患者術(shù)前影像學(xué)檢查多提示存在側(cè)方淋巴結(jié)腫大，因此其腫瘤分期相較單純TME組晚，并不能完全否認(rèn)LLND對患者預(yù)后存在積極作用。

本Meta分析仍存在以下局限性：(1)所納入的研究來自不同的醫(yī)院，其醫(yī)療水平存在差異，醫(yī)生對側(cè)方淋巴結(jié)手術(shù)的熟練程度不同，以及LLND的標(biāo)準(zhǔn)不同，可能會(huì)對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。(2)在某些研究中，TME組與TME+LLND組并未采取相同的新輔助治療方式，這可能造成本研究存在選擇偏倚。(3)納入的文獻(xiàn)不夠全面，本研究納入的文獻(xiàn)為發(fā)表的中文或英文文獻(xiàn)，同時(shí)部分文獻(xiàn)由于全文無法獲得而未納入分析，導(dǎo)致可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果表明，TME+LLND相較單純TME更容易發(fā)生Clavien-Dindo分級(jí)≥3的并發(fā)癥，但可顯著降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，并不會(huì)增加術(shù)后泌尿功能障礙發(fā)生率，對于LLND是否增加性功能障礙發(fā)生率有待大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步探究。