以生命的名義
——新藥研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

新藥研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室依托于中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所。1988年，其作為世界銀行“重點(diǎn)學(xué)科發(fā)展項(xiàng)目”的一個(gè)子項(xiàng)目通過(guò)專(zhuān)家論證，并被遴選為世界銀行“重點(diǎn)學(xué)科發(fā)展項(xiàng)目”的試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；1990年10月批準(zhǔn)對(duì)外開(kāi)放；1995年6月完成建設(shè)并通過(guò)國(guó)家驗(yàn)收；2004年被國(guó)家科技部授予“國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃先進(jìn)集體”稱號(hào)，獲金牛獎(jiǎng)；2001—2016年，連續(xù)4次在全國(guó)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估中被評(píng)為優(yōu)秀實(shí)驗(yàn)室。

擔(dān)重任，出新藥

新藥研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病和重大傳染病等嚴(yán)重危害我國(guó)人民生命與健康、威脅我國(guó)公共安全的重大疾病為研究重點(diǎn)，以富有我國(guó)特色的天然產(chǎn)物和化學(xué)合成化合物為主要研究對(duì)象，綜合應(yīng)用化學(xué)、生物學(xué)及其他相關(guān)學(xué)科的最新理論、方法和技術(shù)，尋找和發(fā)現(xiàn)防治疾病的生物活性物質(zhì)，從分子、細(xì)胞、器官和整體動(dòng)物水平研究其藥理、毒理和作用機(jī)理，研究和發(fā)現(xiàn)新藥先導(dǎo)化合物，開(kāi)展與藥物研發(fā)相關(guān)的基礎(chǔ)理論與創(chuàng)新技術(shù)研究。主要研究方向包括：新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與功能確證研究，藥物分子設(shè)計(jì)和大規(guī)模虛擬篩選，藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化及構(gòu)效關(guān)系研究，藥物篩選新模型和新方法的建立，藥物分子作用機(jī)理研究，先導(dǎo)化合物及候選藥物的早期代謝特性和安全性評(píng)價(jià)研究等。

實(shí)驗(yàn)室緊緊圍繞“出新藥”這一國(guó)家目標(biāo)，積極承擔(dān)國(guó)家的重大新藥創(chuàng)新和研究項(xiàng)目，近年來(lái)主持國(guó)家原“973”計(jì)劃2項(xiàng)、國(guó)家原“863”項(xiàng)目14項(xiàng)、國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目2項(xiàng)、“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家重大專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目24項(xiàng)。實(shí)驗(yàn)室每年發(fā)表SCI論文近180篇，其中一批論文發(fā)表在Science、PLOS Biology、PNAS、JACS、JBC、JMC等綜合性學(xué)術(shù)期刊上，被同行廣泛引用，展示了我國(guó)新藥研發(fā)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域快速走向國(guó)際前沿的趨勢(shì)。歷年共獲國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)3項(xiàng)、國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院杰出科技成就獎(jiǎng)1項(xiàng)、上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)3項(xiàng)、上海市自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)、上海市科技發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。

實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有課題組39個(gè)，兩院院士6人，發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院院士1人，原“973”項(xiàng)目首席科學(xué)家5人，杰出青年獲得者20人，優(yōu)秀青年獲得者4人，何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)獎(jiǎng)獲得者4人，上海自然科學(xué)牡丹獎(jiǎng)獲得者1人。19人次應(yīng)邀擔(dān)任J.Med.Chem.、ChemMedChem、Drug Discovery Today、J.Ethnopharmacol.、Eur.J.Pharmacol.、Cancer Biol.Ther.等國(guó)際藥學(xué)權(quán)威雜志的編委會(huì)成員。

填補(bǔ)空白，守護(hù)健康

氟喹諾酮（沙星類(lèi)）是我國(guó)抗菌藥物三大主力品種之一，對(duì)保障我國(guó)人民身體健康發(fā)揮著重要作用。雖然我國(guó)早在1967年就仿制了第一代喹諾酮藥物萘啶酸，但在長(zhǎng)達(dá)40多年的時(shí)間里，該領(lǐng)域創(chuàng)新藥物一直是空白。實(shí)驗(yàn)室從1993年開(kāi)始，在國(guó)家自然科學(xué)基金、原“863”計(jì)劃、國(guó)家新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院知識(shí)創(chuàng)新工程等支持下，潛心研究氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的合成方法學(xué)、構(gòu)效關(guān)系、構(gòu)代關(guān)系、構(gòu)毒性關(guān)系、成藥性等，并在此基礎(chǔ)上通過(guò)合理藥物設(shè)計(jì)，采用結(jié)構(gòu)優(yōu)化的策略，設(shè)計(jì)合成了5類(lèi)62個(gè)新化合物，歷時(shí)16年最終于2009年成功上市了我國(guó)第一個(gè)具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)（NCE）和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類(lèi)化學(xué)新藥鹽酸安妥沙星。

鹽酸安妥沙星是具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的新分子實(shí)體，通過(guò)創(chuàng)造性的分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化，在母核5-位引入氨基，顯著提高了抗菌活性（優(yōu)于氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥中的優(yōu)秀品種環(huán)丙和氧氟沙星）和代謝性質(zhì)，且極大地改善了心血管安全性，消除了光毒性，并獲得了相應(yīng)的化合物、合成方法和用途授權(quán)專(zhuān)利。此外，鹽酸安妥沙星是我國(guó)科研院所和企業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物的一個(gè)成功范例。2001年，安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司接受安妥沙星及其衍生物原始專(zhuān)利技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)餐_(kāi)展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，產(chǎn)研結(jié)合，加速了產(chǎn)品研發(fā)上市的步伐。

鹽酸安妥沙星的研制成功填補(bǔ)了我國(guó)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物領(lǐng)域40多年的自主創(chuàng)新空白，是1993年我國(guó)實(shí)施藥品專(zhuān)利法以來(lái)我國(guó)科學(xué)家創(chuàng)制的第一個(gè)化學(xué)創(chuàng)新藥物，對(duì)推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)從仿制到創(chuàng)新的歷史性轉(zhuǎn)變做出了積極貢獻(xiàn)，被評(píng)為“十一五”國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)”重大標(biāo)志性成果。

2019年7月，實(shí)驗(yàn)室研究人員和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所另外兩個(gè)課題組合作發(fā)現(xiàn)了一種全新骨架的PDE4選擇性抑制劑，口服和外用均可有效改善銀屑病模型小鼠的皮膚癥狀，且部分評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)于上市藥物Apremilast。

豐富的藥物品種

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性皮膚炎癥，該疾病頑固難治且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，是當(dāng)今皮膚科領(lǐng)域擬解決的重要難題之一。隨著現(xiàn)代生活壓力的增大，該疾病在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升。雖然已有藥物用于銀屑病的治療，但仍不能滿足臨床需求，迫切需要發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和研發(fā)新藥。

4-型磷酸二酯酶（PDE4）主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞，在調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程中起著重要的作用，是治療炎癥性疾病的有效藥物靶點(diǎn)。目前臨床應(yīng)用或在研的PDE4抑制劑主要用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病等炎癥免疫性疾病。PDE4小分子抑制劑Apremilast在2014年被FDA批準(zhǔn)為治療斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物，表明PDE4可作為一個(gè)有效的靶標(biāo)用于新型安全有效、價(jià)格適中的抗銀屑病小分子藥物的開(kāi)發(fā)。

合作團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物小檗堿結(jié)構(gòu)中包含PDE4抑制劑的經(jīng)典藥效團(tuán)（兒茶酚基團(tuán)），并且小檗堿具有抗炎效應(yīng)，從而基于已構(gòu)建的小檗堿衍生物化合物庫(kù)運(yùn)用分子對(duì)接、酶活性測(cè)試及復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析等手段發(fā)現(xiàn)了對(duì)PDE4D有較高抑制活性的化合物2。為了深入闡明化合物2抑制PDE4D的構(gòu)效關(guān)系，研究人員設(shè)計(jì)合成了一系列片段分子及類(lèi)似物，通過(guò)酶活抑制率、熱力學(xué)結(jié)合參數(shù)及多個(gè)復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定發(fā)現(xiàn)尾部吲哚環(huán)對(duì)活性保持有重要作用，并確定了四氫異喹啉母核與吲哚環(huán)之間的最優(yōu)連接子。

隨后通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化并結(jié)合基于細(xì)胞的功能活性數(shù)據(jù)及初步的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，選擇化合物16用于動(dòng)物藥效評(píng)價(jià)。在急性炎癥小鼠模型中，口服化合物16可顯著性降低小鼠炎癥因子的表達(dá)水平。在咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，口服和外用化合物16均可顯著改善銀屑病癥狀。目前，基于該類(lèi)骨架類(lèi)型獲得了分子、細(xì)胞水平生物活性更優(yōu)、在銀屑病模型動(dòng)物中藥效更好的候選化合物，系統(tǒng)的臨床前評(píng)價(jià)研究正在進(jìn)行中。

為藥理學(xué)助力

2019年8月，由實(shí)驗(yàn)室研究員牽頭主編的研究生教材——《高等藥理學(xué)》（第二版）正式發(fā)行。教材由26家科研院校110位專(zhuān)家共同編纂，由科學(xué)出版社出版。這是藥物所第一部獲得中國(guó)科學(xué)院大學(xué)立項(xiàng)資助的中國(guó)科學(xué)院大學(xué)研究生系列教材，發(fā)行之后引發(fā)了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。

《高等藥理學(xué)》（第二版）共計(jì)133萬(wàn)字。教材以理論為線索，以案例為載體，系統(tǒng)地介紹了藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史及基本理論、神經(jīng)精神藥理學(xué)、腫瘤藥理學(xué)、抗炎免疫藥理學(xué)、代謝性疾病藥理學(xué)、心腦血管藥理學(xué)、病原微生物藥理學(xué)以及藥理學(xué)展望八大方面的內(nèi)容；生動(dòng)地展示了藥理學(xué)的發(fā)展歷程和學(xué)科魅力。此教材凝聚著百余位藥理學(xué)各領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)我國(guó)新藥研發(fā)、藥理學(xué)科發(fā)展和醫(yī)藥人才培養(yǎng)的殷切期望，同時(shí)也對(duì)研究生藥理學(xué)教材的發(fā)展起著重大推動(dòng)作用。

新藥研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室作為國(guó)家藥物創(chuàng)新體系重要平臺(tái)，將在依托單位中國(guó)科學(xué)院上海藥物所的有力支持下，努力建設(shè)成為國(guó)際一流的藥物研究中心，成為解決我國(guó)藥物基礎(chǔ)研究與應(yīng)用基礎(chǔ)研究重大科學(xué)問(wèn)題的重要基地，為我國(guó)新藥研制從仿制為主到創(chuàng)新為主的歷史性轉(zhuǎn)變做出基礎(chǔ)性、前瞻性、戰(zhàn)略性的重要貢獻(xiàn)。