孕激素類藥物對妊娠期糖尿病的影響

張嫻　羅林　琚娜娜　張代維　侯曉怡

[摘要] 孕激素類藥物在臨床應(yīng)用非常廣泛，非妊娠期可用于避孕、治療子宮內(nèi)膜異位癥、調(diào)理月經(jīng)等婦科疾病，妊娠期使用主要用于黃體支持治療、預(yù)防和治療先兆流產(chǎn)以及預(yù)防和治療早產(chǎn)。孕激素在我國應(yīng)用于孕早期保胎非常普遍且呈濫用趨勢，近年有研究發(fā)現(xiàn)孕激素在孕期的使用可能導(dǎo)致妊娠期糖尿病的發(fā)生。本文從孕激素的分類、孕激素在妊娠期的使用與妊娠期糖尿病的相關(guān)性及孕激素導(dǎo)致妊娠期糖尿病發(fā)生的可能機(jī)制等方面對孕激素在妊娠期的使用對妊娠期糖尿病的影響做一綜述，為臨床在妊娠期合理使用孕激素類藥物提供參考。

[關(guān)鍵詞] 孕激素;妊娠期糖尿病;妊娠期糖代謝;先兆流產(chǎn)

[中圖分類號] R714.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）21-0189-04

Effect of progesterone drugs on gestational diabetes mellitus

ZHANG Xian ? LUO Lin ? JU Na'na ? ZHANG Daiwei ? HOU Xiaoyi

Department of Western Pharmacy， Chengdu First People's Hospital， Chengdu ? 610041， China

[Abstract] Progesterone drugs are widely used in clinical practice. They can be used for contraception， regulation of menstruation and treatment of endometriosis and other gynecological diseases during non-pregnancy period. They are mainly used for luteal support treatment and prevention and treatment of threatened abortion and premature birth during pregnancy. Progesterone is widely used in early pregnancy to protect the fetus in our country， which shows an abuse trend. In recent years， studies have revealed that the use of progesterone during pregnancy may lead to gestational diabetes mellitus. This paper reviews the effect of progesterone used during pregnancy on gestational diabetes mellitus from perspectives such as the classification of progesterone， the correlation between the use of progesterone during pregnancy and gestational diabetes mellitus， and the possible mechanisms of progesterone leading to gestational diabetes mellitus. It is expected to provide a clinical reference for the rational use of progesterone drugs in pregnancy.

[Key words] Progesterone; Gestational diabetes mellitus; Glucose metabolism during pregnancy; Threatened abortion

隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病已從少見病變成流行病，糖尿病的患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]。妊娠期糖尿?。℅estational diabetes mellitus，GDM）指妊娠期間發(fā)生的不同程度的糖代謝異常，但血糖未達(dá)到顯性糖尿病的水平，妊娠合并糖尿病發(fā)生率為6%～10%，其中90%是妊娠期糖尿病[2]。在我國，孕激素類藥物主要用于孕早期黃體支持、口服避孕及更年期激素補(bǔ)充。孕早期使用孕激素最為普遍，口服避孕及更年期激素補(bǔ)充在我國普及不夠，應(yīng)用不多。本文旨在對孕激素類藥物在妊娠期的應(yīng)用對妊娠期糖尿病的影響做一綜述。

1 孕激素類藥物及其在妊娠期的應(yīng)用

1.1 孕激素及孕激素類藥物

人體內(nèi)的孕激素主要由卵巢黃體和胎盤分泌，孕激素在月經(jīng)周期及妊娠期起到了極其重要的作用。孕激素類藥物按照提取加工方式和結(jié)構(gòu)的不同分為天然孕激素和人工合成孕激素兩大類。天然孕激素由植物萃取后制成，常用的天然孕激素類藥物包括注射用黃體酮油劑、口服微粒化黃體酮膠囊、陰道用黃體酮緩釋凝膠。合成孕激素多為孕酮或睪酮衍生物，包括以下四類[3]：①天然孕激素的逆轉(zhuǎn)孕酮衍生物，又稱逆轉(zhuǎn)黃體酮的地屈孕酮;②孕酮衍生物，包括17α-羥孕酮類的環(huán)丙孕酮、甲地孕酮、甲羥孕酮，19-去甲孕酮類的曲美孕酮、普美孕酮、地美孕酮、諾美孕酮、己酸孕諾酮、醋酸烯孕酮;③睪酮衍生物，19-去甲睪酮類的炔諾酮、左炔諾孕酮、地諾孕素、去氧孕烯、孕二烯酮、諾孕酯;④螺內(nèi)酯衍生物：屈螺酮。

1.2 孕激素類藥物在妊娠期的應(yīng)用

孕激素是維持妊娠的重要激素，它能通過促使子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化、降低子宮平滑肌的興奮性、抑制輸卵管肌節(jié)律收縮的振幅、促進(jìn)母-胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥等方式維持妊娠。妊娠期常用的孕激素包括黃體酮、地屈孕酮和17α-己酸孕酮。黃體酮口服生物利用度低，注射生物利用度高，但其容易出現(xiàn)明顯的頭暈、嗜睡、嘔吐等不良反應(yīng)，患者耐受度不高。地屈孕酮的“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)使它對孕激素受體具有高度選擇性，不良反應(yīng)小，口服易吸收，生物利用度高，代謝產(chǎn)物仍具孕激素活性，副作用小，患者依從性好等被廣泛用于早孕期保胎[4]。歐洲黃體酮協(xié)會將地屈孕酮作為預(yù)防和治療先兆流產(chǎn)和預(yù)防習(xí)慣性流產(chǎn)的唯一推薦藥物[5]。

孕激素類藥物在妊娠期主要用于黃體支持治療、預(yù)防和治療先兆流產(chǎn)及預(yù)防和治療早產(chǎn)[6]，其療效備受爭議但安全性較高。胡密雨[7]通過臨床觀察研究認(rèn)為，地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)療效確切，且安全性高。梁毅[8]等的Meta分析結(jié)果認(rèn)為地屈孕酮較單純保守治療流產(chǎn)率低，但現(xiàn)有研究方法學(xué)質(zhì)量均較低，有待高質(zhì)量研究驗(yàn)證其療效。一篇Cochrane系統(tǒng)性評價認(rèn)為孕激素類藥物應(yīng)用與安慰劑組和非用藥組相比，可能會降低不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的流產(chǎn)率，但出生缺陷沒有顯著性差異[9]。另一篇Cochrane系統(tǒng)性評價認(rèn)為孕激素類藥物的治療有可能對先兆流產(chǎn)有效，但對于降低早產(chǎn)的發(fā)生率效果不明顯甚至無效，因樣本量有限而不能充分說明其對出生缺陷的影響[10]。

2 孕激素類藥物對妊娠期糖尿病的影響

2.1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿?。℅DM）是糖尿病的一種特殊類型，中國20～49歲妊娠婦女GDM的發(fā)病率為5%[11]。GDM可引起妊娠期高血壓、羊水過多、巨大兒、肩難產(chǎn)、新生兒高膽紅素血癥等不良妊娠結(jié)局，遠(yuǎn)期可增加母兒發(fā)生2型糖尿病及代謝綜合征的風(fēng)險。引發(fā)妊娠期糖尿病的危險因素包括GDM 史、巨大兒分娩史、肥胖、多囊卵巢綜合征、一級親屬糖尿病家族史、早孕期空腹尿糖陽性者和無明顯原因的多次自然流產(chǎn)史、胎兒畸形史及死胎史、新生兒呼吸窘迫綜合征分娩史者等[1]。

2.2 GDM患者體內(nèi)孕激素水平

已有研究認(rèn)為孕激素會影響妊娠期糖代謝，并增加GDM的發(fā)病風(fēng)險。GDM患者在妊娠期體內(nèi)孕激素水平是否與普通孕婦有差別，目前研究較少且結(jié)論不一。甘蕾等[12]認(rèn)為GDM的孕婦血孕激素水平顯著高于正常妊娠的孕婦，且GDM孕婦血瘦素水平與孕酮呈正相關(guān)。高波等[13]研究認(rèn)為GDM組孕早期和孕中期血孕酮水平均高于正常對照組。譚晶等[14]認(rèn)為GDM患者孕激素顯著高于健康孕婦，是GDM患病的獨(dú)立危險因素。Alyas S等[15]研究認(rèn)為妊娠早期孕酮水平高，發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險較高。

2.3 孕激素類藥物使用與GDM的研究現(xiàn)狀

2.3.1 孕激素類藥物應(yīng)用于先兆流產(chǎn)或預(yù)防早產(chǎn)與GDM的相關(guān)性 ?國外對孕激素藥物與GDM的相關(guān)性研究相對較多，但大部分也僅限于研究孕激素藥物中的17α-羥孕酮，這可能與國外較少應(yīng)用孕激素類藥物保胎有關(guān)。Pergialiotis V等[16]研究認(rèn)為使用17α-羥孕酮預(yù)防早產(chǎn)的婦女發(fā)生GDM的風(fēng)險增加。Waters Thaddeus P等[17]回顧性研究了在妊娠期暴露于17α-羥孕酮的孕婦非暴露孕婦對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露組糖負(fù)荷后1 h血糖超標(biāo)率明顯高于非暴露組，兩者之間存在顯著性差異，暴露組GDM的發(fā)病率也明顯高于非暴露組，組間存在顯著性差異。Ashrafi M等[18]研究了使用ART懷孕的單胎孕婦與自發(fā)懷孕的單胎孕婦發(fā)現(xiàn)，ART組GDM的患病率是自發(fā)懷孕組的兩倍，認(rèn)為妊娠期使用孕激素類藥物是GDM發(fā)病的高危因素。Robert Egerman等[19]研究認(rèn)為在大于35歲的肥胖婦女中，較早開始使用17α-羥孕酮預(yù)防早產(chǎn)會增加GDM的發(fā)病風(fēng)險。David B.Nelson等[20]研究發(fā)現(xiàn)每周使用一次17α-羥孕酮并不能降低早產(chǎn)的發(fā)生率且會增加GDM的發(fā)生風(fēng)險。國內(nèi)相關(guān)研究比較缺乏，齊冀等[21]觀察孕早期孕激素應(yīng)用與GDM發(fā)病率的關(guān)系，結(jié)果認(rèn)為孕早期孕激素應(yīng)用與GDM發(fā)病率有關(guān)。甘蕾等[12]的研究也發(fā)現(xiàn)孕激素可能導(dǎo)致孕期GDM發(fā)生風(fēng)險增加。也有部分研究[22-24]認(rèn)為孕激素類藥物的使用不會增加GDM的發(fā)生率，但這些研究中大部分患者使用的是陰道孕酮而非全身用藥。

2.3.2 口服避孕藥的使用與GDM的相關(guān)性 ?有研究報道，孕前使用避孕藥也可能導(dǎo)致GDM的發(fā)病風(fēng)險增加。Johan Verhaeghe[25]認(rèn)為口服避孕藥的使用可能會引起有代謝綜合征（如多囊卵巢綜合征、GDM史）的婦女孕期胰島素敏感性降低，低劑量使用相對安全，高劑量的口服避孕藥在這類人群中應(yīng)盡量避免。Siri L.Kjos[26]認(rèn)為單純含有孕激素的口服避孕藥的使用會增加GDM患者發(fā)展成為二型糖尿病的風(fēng)險，但雌孕激素聯(lián)合的口服避孕藥不會增加其風(fēng)險。Hedderson MM等[27]認(rèn)為有使用口服避孕藥史的孕婦在孕晚期更易發(fā)生GDM。

2.4 孕激素類藥物影響GDM的發(fā)病機(jī)制

目前妊娠期糖尿病病因不明，可能與胰島素抵抗有關(guān)，而導(dǎo)致妊娠期胰島素抵抗因素包括妊娠期激素水平變化、自身免疫、遺傳等導(dǎo)致胰島素分泌胰島素功能下降以及機(jī)體組織器官對胰島素敏感性下降、血中游離脂肪酸水平的變化、胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能異常等[28]。胎盤分泌的一系列激素，主要為人胎盤生乳素、孕激素、催乳素、雌激素和皮質(zhì)醇等會加劇妊娠期胰島素抵抗。其中，孕激素對糖代謝有直接作用，大量使用可使葡萄糖與胰島素比值下降，提示外周性對抗胰島素作用。

孕激素誘發(fā)胰島素抵抗的機(jī)制可能為：高孕激素水平會使外周細(xì)胞對胰島素的敏感性降低、肝臟糖原分解增加，并減少外周組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glucose transporter type 4，GLUT-4）的表達(dá)[29]。孕激素可通過氧化應(yīng)激依賴性的機(jī)制參與胰島β細(xì)胞的凋亡[30，31]。孕激素可刺激生長激素的分泌，而生長激素可影響多種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而影響胰島素的敏感性[32]。孕激素可抑制胰島素與胰島素受體的結(jié)合，胰島素受體底物1（Insulin receptor substrate 1，IRS-1）通過磷脂酰肌醇-3-羥激酶路徑參與糖代謝，高孕激素狀態(tài)使胰島素受體數(shù)量表達(dá)減少[33]。孕激素可以影響基質(zhì)金屬蛋白酶10，從而通過裂解長型跨膜瘦素受體影響可溶性瘦素受體的合成，干擾瘦素功能發(fā)揮，導(dǎo)致孕期糖代謝異常[12]。

綜上所述，已有的研究認(rèn)為使用孕激素可能增加妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，研究都偏向于17α-羥孕酮的使用與GDM相關(guān)性，其他孕激素類藥物與GDM相關(guān)性的研究較少，且研究都以回顧性為主，缺乏大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)和高質(zhì)量的系統(tǒng)評價來為此提供足夠的證據(jù)支持。我國是孕早期使用孕激素的大國，妊娠期糖尿病的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢，希望婦產(chǎn)科醫(yī)生能重視早孕期使用孕激素導(dǎo)致孕期糖代謝紊亂的問題，嚴(yán)格把握用藥指征，謹(jǐn)慎使用，降低妊娠期糖尿病的發(fā)生率。

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（收稿日期：2020-02-06）