1 例利福平與氨氯地平相互作用的案例分析

楊明東

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科 浙江 杭州 310000）

隨著我國(guó)人口老齡化現(xiàn)象的出現(xiàn)，結(jié)核病患者的數(shù)量逐漸增加，這類(lèi)患者多合并高血壓[1]。結(jié)核病合并高血壓的患者在治療上常存在一些問(wèn)題，如抗結(jié)核藥與降血壓藥聯(lián)合使用時(shí)存在一些潛在的相互作用。筆者對(duì)1 例服用降壓藥的結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)血壓波動(dòng)的案例進(jìn)行分析討論，以期為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1.病例介紹

患者，女，67 歲，體重55kg，因“間斷左側(cè)后背疼痛19月”入院。10 個(gè)月前診斷“結(jié)核性胸膜炎”，予利福平、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑抗結(jié)核治療。治療期間患者未規(guī)律口服抗結(jié)核藥，4 天前胸部超聲提示雙側(cè)胸腔積液，進(jìn)一步診治入院?；颊呒韧哐獕翰∈?0 余年，血壓最高達(dá)190/110mmHg，未長(zhǎng)期規(guī)律服藥治療，平時(shí)自測(cè)血壓在150/90mmHg 左右?；颊呒韧嗝顾剡^(guò)敏。入院診斷：①結(jié)核性胸膜炎；②高血壓（3 級(jí)，極高危）。

入院后完善相關(guān)檢查，予利福平0.45g qd+異煙肼300mg qd +乙胺丁醇0.75g qd+甲硝唑0.4g tid po 抗結(jié)核治療、氨氯地平5mg qd8 po 降血壓治療。患者入院第1 天到第7 天血壓控制不佳，血壓常波動(dòng)于145 ～162/86 ～107mmHg（血壓波動(dòng)具體情況見(jiàn)圖1）。醫(yī)生電話(huà)咨詢(xún)藥師，藥師進(jìn)行了詳細(xì)的藥學(xué)問(wèn)診，了解患者疾病史、用藥史等情況后，查詢(xún)相關(guān)資料，考慮利福平與氨氯地平存在藥物相互作用，影響降壓療效，建議將氨氯地平改為影響較小的替米沙坦40mg qd po，密切觀(guān)察患者血壓變化，必要時(shí)可將替米沙坦劑量加至80mg qd po；同時(shí)囑患者按時(shí)服藥，勿自行停藥或減量。醫(yī)師采納建議后調(diào)整治療方案，患者血壓有所下降，第8 天到第9 天患者血壓波動(dòng)于150/88 ～90mmHg，與藥師再次商討確認(rèn)后醫(yī)生將降血壓方案調(diào)整為替米沙坦80mg qd po。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及胸部超聲，未見(jiàn)明顯異常，準(zhǔn)予出院，囑繼續(xù)四聯(lián)抗結(jié)核及替米沙坦降血壓治療，藥師對(duì)患者進(jìn)行出院用藥教育，囑其按時(shí)服藥，定期監(jiān)測(cè)血壓、血糖、肝腎功能及血常規(guī)，定期行胸部超聲檢查；若服藥過(guò)程出現(xiàn)頭暈、咳嗽等不適癥狀，應(yīng)及時(shí)就診。出院后藥師定期對(duì)患者電話(huà)隨訪(fǎng)，患者血壓平穩(wěn)，控制在140/90 mmHg 左右，未出現(xiàn)明顯不適癥狀。

圖1 患者住院期間血壓變化情況

2.討論

2.1 利福平與細(xì)胞色素P450 同工酶（Cytochrome P450 proteins，CYP450）

利福平是經(jīng)典的CYP450 誘導(dǎo)劑，能快速激活CYP，包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2A6，其中對(duì)CYP3A4 的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，可使其底物加速代謝，血藥濃度顯著降低[2]。異煙肼是CYP450 抑制劑，其對(duì)CYP450 的作用與利福平相反，但兩藥合用時(shí)利福平對(duì)CYP 的誘導(dǎo)作用占主導(dǎo)地位[3]。尚未發(fā)現(xiàn)乙胺丁醇對(duì)CYP 影響的報(bào)道[4]。綜上所述，上述三種藥物聯(lián)用時(shí)，對(duì)CYP450酶的綜合影響為利福平對(duì)酶的誘導(dǎo)效應(yīng)。

2.2 降壓藥與CYP450

臨床常用的五類(lèi)降壓藥物有利尿劑，鈣拮抗劑（Calcium Channel Blockers，CCB），β 受體阻滯劑（Beta-blockers，BB），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）。這五類(lèi)藥物的代謝涉及CYP450[5-14]酶的情況見(jiàn)表1。

表1 CYP 激活對(duì)五類(lèi)降壓藥的血藥濃度的影響

2.3 利福平與氨氯地平的相互作用

氨氯地平本身是CYP3A4 酶的抑制劑，但利福平作為CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，仍可加快氨氯地平經(jīng)CYP3A4 酶的代謝[15]，進(jìn)而導(dǎo)致患者血壓控制不佳，血壓波動(dòng)幅度大。結(jié)合表1 和患者病史，不推薦患者使用利尿劑、CCB 及β 受體阻滯劑。對(duì)于ACEI 類(lèi)藥物，雖然從現(xiàn)有的藥代動(dòng)力學(xué)[11]來(lái)看，利福平與ACEI 聯(lián)合使用對(duì)ACEI 血藥濃度影響較小，但有研究表明[16]，利福平可以降低ACEI 的降壓效果。對(duì)于ARB 類(lèi)藥物，臨床常用的氯沙坦、纈沙坦等藥物均經(jīng)過(guò)CYP 代謝，若與利福平合用，將導(dǎo)致其血藥濃度降低[12-14]；而替米沙坦不經(jīng)過(guò)CYP 代謝，僅對(duì)CYP2C19 有部分抑制作用，因此替米沙坦與利福平不存在明顯的相互作用[17]，且該藥半衰期長(zhǎng)，與血管緊張素受體I 結(jié)合能力較強(qiáng)，能強(qiáng)效、持久、平穩(wěn)控制血壓[18]。因此藥師建議將氨氯地平更改為替米沙坦，并從小劑量40mg qd po 開(kāi)始，根據(jù)血壓控制情況確定是否需要調(diào)至80mg qd po。

3.總結(jié)

針對(duì)本例患者，藥師詳細(xì)問(wèn)診，了解患者高血壓病史、用藥史、血壓波動(dòng)等情況，與醫(yī)師共同討論病程進(jìn)展及藥物治療方案調(diào)整，醫(yī)師接受了建議并調(diào)整降壓治療方案；同時(shí)藥師對(duì)患者進(jìn)行了出院用藥教育及出院后電話(huà)隨訪(fǎng)，確?；颊吡己玫挠盟幰缽男?。出院后患者血壓控制平穩(wěn)，未出現(xiàn)明顯不適癥狀。

藥師以藥物相互作用、藥物選擇、患者用藥教育等方式作為參與臨床藥物治療實(shí)踐的切入點(diǎn)，協(xié)助醫(yī)師為患者提供優(yōu)良的醫(yī)療服務(wù)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，促使臨床用藥更加安全、有效。