孕早期補體水平與子癇前期的相關性研究

王月娟 張濤 阮秀蘭

[摘要] 目的 探討孕早期補體水平與子癇前期的相關性。 方法 收集來自紹興市婦幼保健院 2017年1月～2018年12月的孕婦標本，未患子癇前期孕婦88例，子癇前期孕婦76例，比較兩組孕婦在孕早期基礎數(shù)據(jù)和補體水平（C1q、C3、C4和B因子）的差異，并采用多因素非條件Logistic回歸分析模型找出影響子癇前期發(fā)生的獨立危險因素。 結果 兩組孕婦比較發(fā)現(xiàn)肥胖、慢性高血壓、雙胎、C1q和B因子之間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），年齡、初產(chǎn)婦數(shù)比例、產(chǎn)前BMI、孕次、產(chǎn)次、收縮壓、舒張壓、脈壓差、心率、2型糖尿病、腎臟疾病、C3和C4等指標差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。多因素非條件Logistic回歸分析模型結果顯示，慢性高血壓和 B因子是診斷和監(jiān)測子癇前期的獨立危險因素（均P<0.05）。 結論 孕早期，血清C1q和B因子會發(fā)生明顯降低，同時B因子可以作為輔助診斷子癇前期發(fā)生的潛在指標。

[關鍵詞] 孕早期;子癇前期;補體;B因子;C1q

[中圖分類號] R714.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）19-0076-04

Correlation between the level of complement in early pregnancy and preeclampsia

WANG Yuejuan? ?ZHANG Tao? ?RUAN Xiulan

Department of Obstetrics， Shaoxing Maternal and Child Health Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between the level of complement in early pregnancy and preeclampsia. Methods Pregnant women specimens from Shaoxing Maternal and Child Health Hospital from January 2017 to December 2018 were collected. There were 88 pregnant women without preeclampsia and 76 pregnant women with preeclampsia. The differences in basic data and complement levels （C1q， C3， C4， and B factors） of pregnant women in the early pregnancy were compared. Multivariate unconditional logistic regression analysis models were used to identify independent risk factors affecting preeclampsia. Results There was a statistically significant difference in obesity， chronic hypertension， twins， C1q and B factors between the two groups of pregnant women（P<0.05）. There were no significant differences in age， primipara ratio， prenatal BMI， the number of pregnancy and birth， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， pulse pressure difference， heart rate， type 2 diabetes， kidney disease， C3 and C4 between two groups（P>0.05）. Multivariate unconditional logistic regression analysis showed that chronic hypertension and factor B were independent risk factors for diagnosis and monitoring of preeclampsia（P<0.05）. Conclusion In the early pregnancy， serum C1q and factor B will be significantly reduced. Factor B can be used as a potential indicator to aid in the diagnosis of preeclampsia.

[Key words] Early pregnancy; Preeclampsia; Complement; B factor; C1q

子癇前期是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為孕20周以后高血壓、蛋白尿、水腫和胎兒生長受限等多器官、多系統(tǒng)功能紊亂綜合征[1]。在我國的發(fā)病率約為9.4%[2]，至今關于子癇前期的發(fā)病機制還尚未完全闡明，是目前醫(yī)學一直研究的焦點和難點。子癇前期的病因尚不明確，母體對于父系來源的胎盤和胎兒的免疫耐受確實或失衡，從而引起多種免疫反應，是比較公認的病因之一[3-4]。近年來，部分學者認為補體系統(tǒng)的異常激活與子癇前期發(fā)病密切相關[3-5]，本文研究未患子癇前期孕婦與子癇前期孕婦在孕早期血清常見的補體水平（C1q、C3、C4和B因子）差異，探討其在子癇前期發(fā)病中的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有研究孕婦選自紹興市婦幼保健院2017年1月～2018年12月住院及門診的孕婦，共164例，分為兩組，其中未患子癇前期孕婦88例，子癇前期孕婦76例。子癇前期診斷按中華醫(yī)學會2015年關于妊娠期高血壓疾病診斷與分類標準[5]。排除標準：孕婦患有以下疾病的排除本研究之外：妊娠期間有心功能不全、惡性腫瘤者;1個月內(nèi)有全身性感染者;建卡前有服用皮質(zhì)類固醇激素者。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集? 本研究納入的所有孕婦均在孕早期建卡時完成基礎資料的采集，并抽血分離血清進行補體（C1q、C3、C4和B因子）檢測。在住院分娩時根據(jù)納入研究的病例統(tǒng)一查詢相關數(shù)據(jù)：包括基礎數(shù)據(jù)（孕婦年齡、是否初產(chǎn)婦數(shù)、產(chǎn)前BMI、孕次、產(chǎn)次、收縮壓、舒張壓、脈壓差、心率、2型糖尿病數(shù)比例和腎臟疾病數(shù)）和補體檢測結果。并錄入Excel表。

1.2.2 補體檢測方法? 補體（C1q、C3、C4和B因子）檢測方法采用美國貝克曼AU5800全自動生化分析儀，采用免疫透射比濁法。補體試劑均采用上海北加生化試劑有限公司試劑，采用配套的校準品和質(zhì)控品，C1q試劑批號為23476和23498，C3試劑批號為39416和30128，C4試劑批號為A123046和A21298，B因子試劑批號為B2132和B2382，所有試劑均在試劑保存有效期內(nèi)檢測。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學差異的指標納入多因素非條件Logistic回歸分析模型，探索補體指標在子癇前期發(fā)病中的獨立危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦基線資料分析

兩組孕婦基線資料比較發(fā)現(xiàn)，子癇前期組肥胖數(shù)比例、慢性高血壓數(shù)比例和雙胎數(shù)比例高于未患子癇前期組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組孕婦在年齡、初產(chǎn)婦數(shù)比例、產(chǎn)前BMI、孕次、產(chǎn)次、收縮壓、舒張壓、脈壓差、心率、慢性全身性史、2型糖尿病史、腎臟疾病史、是否雙胎）之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組孕婦補體檢測結果

兩組孕婦補體水平比較，子癇前期組C1q、B因子低于未患子癇前期組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組孕婦C3、C4比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 多因素分析

將上述分析有統(tǒng)計學意義的5個指標：肥胖、慢性高血壓、雙胎、C1q、B因子納入多因素非條件Logistic回歸分析模型，以子癇前期發(fā)生與否為因變量（y=0，1），以所選擇的研究因素為自變量，自變量分類和賦值見表3。結果顯示，慢性高血壓和 B因子是診斷和監(jiān)測復發(fā)性流產(chǎn)的獨立危險因素（均P<0.05）。見表4。

3 討論

子癇前期是妊娠高血壓疾病的典型代表，國內(nèi)外一致認為子癇前期的發(fā)病機制復雜多變，并非單一因素學說能夠解釋，是多種因素多種機制引起的一系列臨床癥狀的綜合特征[6]。很多研究[3，6]表明孕婦的BMI、肥胖、貧血、雙胎等大約可改變因素，以及既往慢性高血壓病史、2型糖尿病病史、既往腎病史、多次妊娠史等不可變因素等均可以影響子癇前期的發(fā)生。本研究對建卡時能盡量收集的資料進行分析，發(fā)現(xiàn)肥胖、慢性高血壓數(shù)和雙胎與子癇前期的發(fā)生密切相關。這些結論與Mol BW[3]和赫英東等[6]的研究有部分重合。

妊娠可以認為是一種同種半異體移植，胎盤母體界面會產(chǎn)生一些免疫系統(tǒng)上的變化來保護胎兒的發(fā)育，這種變化在正常妊娠中是適度的[7]。但目前很多研究[8-9]認為，母胎界面的過度免疫損傷或免疫失衡是引起子癇前期發(fā)病的一個很重要的原因，并且補體系統(tǒng)的過度激活與子癇前期的發(fā)生與發(fā)展有很強的聯(lián)系，因此與補體及其調(diào)節(jié)因子在子癇前期中的研究也逐年增多。

本研究選用反映補體系統(tǒng)激活經(jīng)典途徑、替代途徑的幾種補體分子，即C1q、C3、C4和B因子來研究其與子癇前期發(fā)生的相關性，評價其對子癇前期的診斷和預測價值。C1q是固有免疫補體經(jīng)典途徑的始動因子補體1（C1）的組成成分，是補體C1的第一組分的第一個反應亞基[10]。有動物實驗證明，C1q的缺失或者水平低下，胎兒滋養(yǎng)層異常入侵蛻膜，導致流產(chǎn)、子癇前期、蛋白尿發(fā)生等妊娠合并癥[11]。B因子是補體旁路活化途徑中的一個重要因子，有研究發(fā)現(xiàn)B因子活化片段Bb因子在子癇前期的孕婦，在孕20周之前即出現(xiàn)升高[12]。補體C3、C5的激活可能與子癇前期的發(fā)生有關，在子癇前期患者的血清中因為補體激活而消耗[11]。

由于妊娠的不同階段，補體系統(tǒng)的激活水平也不盡相同。本次研究我們選擇孕早期建卡時候（孕12周左右）的補體水平來預測其與子癇前期發(fā)生的相關性。我們的研究顯示，盡管子癇前期的癥狀還沒有表現(xiàn)，但發(fā)生子癇前期的孕婦在孕早期補體水平產(chǎn)生了不同程度的減低。在未來的妊娠過程中會發(fā)生子癇前期孕婦的C1q和B因子相比不會發(fā)生子癇前期的孕婦會產(chǎn)生統(tǒng)計學差異的降低，同時C3和C5水平也會降低，卻沒有統(tǒng)計學差異。經(jīng)多因素回歸模型發(fā)現(xiàn)，B因子可以作為預測子癇前期發(fā)生的獨立影響因子。

補體系統(tǒng)活化經(jīng)典途徑的代表性因子為C1q，C1q的異常表達可以導致胎盤建立不良，從而成為妊娠期間發(fā)生子癇前期的始動性因素[10]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期孕婦血清C1q水平在孕早期會出現(xiàn)更為明顯的降低，提示C1q可以作為判斷子癇前期發(fā)生的一個潛在指標，與國內(nèi)外一些學者的研究相一致[11-13]。子癇前期C1q水平的降低可能是C1q生成減少，或者補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的激活導致過度損耗有關。但在多因素回歸分析中，我們不能發(fā)現(xiàn)C1q可以作為預測子癇前期發(fā)生的獨立危險因素。

很多研究認為孕早期補體C3、C5過度消耗降低可作為子癇前期發(fā)生的獨立預測因子[10-12]，并且與導致妊娠不良結局的補體相關的炎癥事件密切相關[14-16]。理論上認為由于C3、C5的活化消耗，子癇前期的孕婦在早孕期血清C3、C5等會出現(xiàn)較大幅度的減低，但我們在研究中卻沒有發(fā)現(xiàn)這種統(tǒng)計學意義上的差異（P>0.05）。可能的原因是補體激活受多種因素的影響，或者我們選擇的研究孕周更為早期有關。

補體的替代途徑中，B因子是主要的激活因子之一，其代謝產(chǎn)物主要是Bb因子[17-18]。Lynch AM等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生子癇前期組孕婦在20～26孕周之間Bb因子水平與同期不會發(fā)生子癇前期的孕婦相比較，會顯著性升高。同時他們在孕15～20周也發(fā)現(xiàn)相同的結論，因此他們認為孕婦孕20周之前血漿Bb因子的升高和子癇前期有獨立的相關性。因此Bb因子的升高或者血清B因子的減低可能對子癇前期的發(fā)生有一定的預測價值[19]。我們本次的研究也證實了這種結論：血清B因子含量相對于對照組有顯著性降低，（371.22±89.22）mg/L vs （317.43±90.52）mg/L。

本研究還發(fā)現(xiàn)合并肥胖、慢性高血壓和雙胎也是引起子癇前期的獨立因素。近年來，有很多研究[11，12-14，20]也證實了肥胖、雙胎等與子癇前期的發(fā)生和發(fā)展密切相關，而慢性高血壓孕婦則更易引起子癇前期的發(fā)生。目前肥胖的孕婦逐年增多，其體內(nèi)存在著的胰島素抵抗、脂代謝異常、血管內(nèi)皮功能障礙等均是發(fā)生子癇前期的高危風險因素[11，14]，雙胎孕婦可能加重妊娠期氧化應激和內(nèi)皮損傷，從而引起子癇前期[19]。

綜上所述，子癇前期是一種與補體系統(tǒng)異常激活有關的炎癥性疾病，補體系統(tǒng)的過度活化或活化不良可能造成胎盤建立不良，進而參與子癇前期的發(fā)病過程[20]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在孕早期，血清C1q和B因子會發(fā)生明顯降低，同時B因子可以作為輔助診斷子癇前期發(fā)生的潛在指標。但本研究也有一定的局限性，僅對現(xiàn)象進行了報道，具體的機制還未有詳細闡明，這些需要我們以后進行進一步更為系統(tǒng)的機制研究。

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（收稿日期：2020-04-03）