三種促排卵藥物在體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射中對治療結(jié)局的影響

張若梅，張曉慶

作者單位：1上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院藥劑科，上海200030；2上海市胚胎源性疾病重點實驗室，上海200030

控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（IVF-ET/ICSI）技術(shù)的關鍵組成部分，其通過給予外源性促性腺激素（gonadotropin，Gn）來誘導多個卵泡的同步發(fā)育。COH 最常用的Gn 藥物有兩種，一種是從絕經(jīng)期婦女尿中提取的尿促卵泡素（u-FSH），一種是重組人促卵泡激素（r-FSH），r-FSH根據(jù)組成亞單位的不同，分為重組人促卵泡激素α（r-FSHα）與重組人促卵泡激素β（r-FSHβ）。目前國內(nèi)外有很多臨床研究對這幾種藥物作用進行兩兩比較［1-2］，結(jié)果仍存在爭議，但三種藥物一起行拮抗劑方案比較的資料研究尚少，有待進一步探索。本研究將比較三組不同促卵泡激素（FSH）聯(lián)用拮抗劑方案治療效果，旨在為臨床制定個體化COH方案提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016 年6 月至2018 年4月在上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院輔助生殖中心采用拮抗劑方案促排卵進行IVFET/ICSI的病人。納入標準：年齡≤35歲；基礎FSH＜20 U/L；竇卵泡數(shù)≥7個；行拮抗劑方案促排卵。排除標準：女方合并畸形子宮、子宮內(nèi)膜異位癥、甲狀腺功能減退癥、高泌乳素血癥、染色體異常、卵巢手術(shù)史等其他影響生育力疾病者。

通過計算機列表隨機抽取符合上述納入標準和排除標準的病人153例，共153個周期。其中112個周期為初始周期，其余均為第2 次及以上周期。原發(fā)不孕癥102個周期，繼發(fā)不孕51個周期。病人年齡范圍為22～35歲，不孕年限范圍為1～11年。按照病人使用Gn 藥物的不同分為r-FSHα 組：重組人促卵泡激素α注射液（果納芬，450 IU和75 IU，雪蘭諾默克，瑞士，進口注冊證號S20060008，450 IU 批號 BA032445，BA041269，BA043476；75 IU 批 號AU015967，AU018796，AU019606）53個周期；u-FSH組：注射用尿促卵泡素（麗申寶，75 IU，上海麗珠制藥，國藥準字 H44020668，批號 160804，170804，171101）50個周期；r-FSHβ組：重組人促卵泡激素β注射液（普麗康，600 IU，默沙東，美國，進口藥品注冊證S20110002，批號1146385，N012075，N018466）50 個周期。經(jīng)病人知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 COH方案納入本研究的所有病人均使用拮抗劑方案進行促排卵治療。從月經(jīng)周期第2～4天起分別啟用不同的Gn 藥物進行促排卵，根據(jù)病人年齡、體質(zhì)量、既往卵巢反應等情況，起始劑量一般為112.5～300.0 IU/d。一般注射的第3天開始經(jīng)陰道B超監(jiān)測卵泡生長情況，當有≥1 個優(yōu)勢卵泡直徑≥14 mm 時開始添加促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）（思則凱，默克雪蘭諾，德國，進口注冊證號H20050128，批號P00252C，P00289，P00309D）0.25 mg/d，直至人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日。根據(jù)B超監(jiān)測卵泡情況及血清雌二醇水平調(diào)整FSH劑量，當優(yōu)勢卵泡中至少有3個直徑≥18 mm時停用FSH，并于當晚注射HCG（6 000 IU，上海麗珠，國藥準字 H44020673，批號 160603，170704，171107）或重組HCG（艾澤，250 μg，默克雪蘭諾，瑞士，進口藥品注冊證S20100016，批號BA035554，BA039972）或曲普瑞林（達菲林，0.2 mg，博福-益普生，進口藥品注 冊 證 H20130797，批 號 L03444，M07493，M10125）。36 h 后取卵，根據(jù)不孕情況行IVF-ET/ICSI。若無卵巢過度刺激綜合征（OHSS）傾向，于取卵后第3 天行鮮胚移植；若有OHSS 傾向，予全胚冷凍。移植后常規(guī)給予黃體酮支持。胚胎移植后14 d驗血β-HCG，血β-HCG＞25 IU/L 確定為生化妊娠，于胚胎移植30 d 后行陰道B 超檢查，宮內(nèi)見孕囊并可見原始心管搏動者即確定為臨床妊娠。

1.3檢測指標三組病人的一般情況、Gn用量、總Gn天數(shù)、HCG日血清雌二醇、孕激素、促黃體生成素（LH）水平及子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、鮮胚移植率、生化妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、活產(chǎn)率、周期取消率及Gn費用（僅計算進入周期后COH所用Gn的藥物費用）。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以xˉ±s表示，符合或近似正態(tài)分布采用單因素方差分析+多重比較LSD法，部分偏態(tài)分布指標均經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1三組病人一般情況比較三組病人的年齡、FSH/LH、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、不孕年限等一般情況比較，均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2三組病人的HCG注射日激素水平及相關參數(shù)比較u-FSH 組病人從起始使用Gn 至HCG 注射日所需的用量均明顯高于r-FSHα組和r-FSHβ組，三組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。u-FSH 組HCG注射日血清雌二醇水平均明顯低于r-FSHα 組和r-FSHβ 組，三組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組的HCG注射日LH、孕激素水平、子宮內(nèi)膜厚度和Gn天數(shù)均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 三組采用拮抗劑方案促排卵進行體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射病人的一般情況比較/xˉ±s

2.3三組藥物對IVF治療結(jié)局及妊娠結(jié)局的影響比較u-FSH 組可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和所花費的Gn藥物費用最少，三組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。三組的獲卵數(shù)、鮮胚移植率、生化妊娠率、多胎妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及周期取消率進行比較，均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。其中r-FSHα組取消周期2 例（一例未獲卵，一例未養(yǎng)成囊胚），OHSS 中度1 例；r-FSHβ 組取消周期5 例（均未獲可用胚胎）；u-FSH組取消周期4例（均未獲可用胚胎）。三組病人均無術(shù)后感染、重度OHSS發(fā)生。見表3。

3 討論

在卵泡發(fā)育過程中，F(xiàn)SH和LH被認為是最主要的促進卵泡發(fā)育的激素。r-FSHα、r-FSHβ和u-FSH是IVF治療中最常用的三種促排卵藥物。u-FSH是從絕經(jīng)后婦女的尿液中取得，殘留的尿液中具有微弱的LH活性（0.1/1 000 IU FSH）［3］。r-FSH是應用基因工程技術(shù)合成，純度達100%，根據(jù)亞型單位不同，分為 r-FSHα 和 r-FSHβ［4］。從三種促排卵藥物面世以來，大量研究比較了r-FSHα、r-FSHβ 和u-FSH在臨床療效和效率方面的作用，但這仍是一個存在爭議的領域［5］。Matorras 等［6］的一項Meta 分析顯示r-FSHα 和r-FSHβ 在臨床療效方面優(yōu)于u-FSH，但Weiss等［1］認為三者促排卵同樣安全有效，差異很小。

表2 三組采用拮抗劑方案促排卵進行體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射病人HCG注射日激素水平及相關參數(shù)比較/xˉ±s

表3 三組促排卵藥物對體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射治療結(jié)局及妊娠結(jié)局的影響比較

本研究顯示u-FSH 組用藥量最大；HCG 注射日的血清雌二醇水平最低；優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和可移植胚胎數(shù)相較r-FSHα組和r-FSHβ組最少。其原因可能與u-FSH中含有的微量LH有關，當卵泡發(fā)育至一定程度時，顆粒細胞開始有 LH 受體表達，LH 與 FSH 產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制中小卵泡的生長，但大卵泡卻生長快速，從而使HCG 注射日的血清雌二醇水平較低，可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)相對較少［7］。而兩個r-FSH組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度較u-FSH組略低的原因，可能是r-FSHβ 導致雌激素水平相對較高，使子宮內(nèi)膜腺體及基質(zhì)發(fā)育不同步，同時過多的顆粒細胞增殖引起孕激素水平升高，使子宮內(nèi)膜分泌期改變提前，影響子宮內(nèi)膜的容受性［8-9］。

三組病人從妊娠結(jié)局來看，生化妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率方面均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。另外，在r-FSHα組有一例中度OHSS發(fā)生，這也可能與過高的雌激素水平有關。

因此，與r-FSHα 和r-FSHβ 比較，u-FSH 促排卵作用相對較溫和，對卵巢高反應及年輕病人采用u-FSH 促排卵可能更有利于改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。而且u-FSH 比r-FSHα和r-FSHβ價格便宜，經(jīng)濟性更高［10］。綜上所述，雖然u-FSH用藥劑量多于r-FSHα 和r-FSHβ，但總的Gn 藥物費用仍明顯少于其他兩組，存在明顯的價格優(yōu)勢。在妊娠率無明顯差異的前提下，仍是促排卵治療中較為理想的超促排卵藥物，能減輕病人經(jīng)濟壓力，繼而相對減輕病人精神負擔，有助于提高助孕成功率。由于周期數(shù)有限，本研究還需擴大樣本量，設計隨機對照試驗，進一步深入探討、證實。