替羅非班不同給藥途徑聯(lián)合血栓抽吸對急性ST 段抬高型心肌梗死病人預(yù)后的影響：一項隨機(jī)、對照、開放研究

孫江麗，張曉平

作者單位：三門峽市中心醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)，河南 三門峽472000

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）首選治療方案，對快速開通梗阻冠脈，改善病人預(yù)后具有重要意義，但大量臨床數(shù)據(jù)顯示13%～40%的病人梗死冠脈再通后出現(xiàn)無復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象，導(dǎo)致病人PCI后主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風(fēng)險和病人住院死亡風(fēng)險明顯增加，嚴(yán)重影響PCI治療效果，相關(guān)研究表明其主要原因包括梗死相關(guān)動脈（infarct-relatedartery，IRA）血栓負(fù)荷過重和心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）等，臨床常采用血栓抽吸及抗血小板治療等方法進(jìn)行針對性處理［1-3］。替羅非班通過選擇性拮抗糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體而阻斷血小板聚集最終通路，是目前臨床效果最強的抗血小板藥物，有研究證實替羅非班可有效減少PCI 后無復(fù)流現(xiàn)象，減少MACE發(fā)生，改善病人預(yù)后，但臨床對其用藥途徑選擇尚未形成統(tǒng)一意見，相關(guān)的研究和報道也比較少見［4-5］。為明確不同用藥途徑差異，提高STEMI治療效果，本研究對替羅非班靜脈給藥、IRA開口處給藥和IRA遠(yuǎn)端給藥聯(lián)合血栓抽吸對STEMI療效和預(yù)后的影響進(jìn)行分析比較，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取 2014 年 3 月至 2017 年 3 月三門峽市中心醫(yī)院高血栓負(fù)荷的STEMI 病人247 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 三組，其中A 組82例，男女52/30，年齡（64.27±10.38）歲，范圍為39～75歲；B 組82 例，男女54/28，年齡（63.54±10.62）歲，范圍為41～76 歲；C 組83 例，男女54/29，年齡（64.51±9.86）歲，范圍為40～79 歲；三組臨床基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合STEMI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②發(fā)病時間≤12h；③年齡范圍為18～80 歲；④血栓積分［7］＞2 分；⑤病人及近親屬知曉本研究及相關(guān)治療方法并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴器質(zhì)性心臟損傷或休克病人；②伴嚴(yán)重系統(tǒng)系疾病；③伴消化道潰瘍或活動行出血病史；④此前4周內(nèi)有外傷手術(shù)史；⑤冠脈旁路移植手術(shù)史；⑥造影結(jié)果顯示復(fù)雜多支病變或其它原因無法成功實施PCI；⑦伴凝血系統(tǒng)功能障礙；⑧伴嚴(yán)重貧血或血小板減少；⑨伴替羅非班等藥物過敏；⑩其它手術(shù)和治療相關(guān)禁忌證。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2治療方法病人入院后迅速完善血、尿常規(guī)，肝腎功能，心電圖及心臟彩超等相關(guān)檢查，明確診斷并排除PCI 相關(guān)禁忌證，經(jīng)右側(cè)橈動脈或股動脈穿刺造影，結(jié)合心電圖結(jié)果判定罪犯血管，然后常規(guī)進(jìn)行PCI 治療。術(shù)前口服阿司匹林（呼倫貝爾康益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H15020766，0.3 g，批號131027），氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120035，75 mg，批號AA20131204）各300 mg，然后采用Export 抽吸導(dǎo)管自冠脈遠(yuǎn)端往回緩慢進(jìn)行負(fù)壓吸引，重復(fù)2～3次，根據(jù)病人病情進(jìn)行球囊擴(kuò)張并植入尺寸大小合適的支架。三組替羅非班（南開允公藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090173，5 mg，批號20140219）給藥方法如下：A組PCI前30 min時靜脈推注10 μg/kg；B組經(jīng)指引導(dǎo)管向IRA開口處注射10 μg/kg；C組經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管向 IRA 遠(yuǎn)端注射 10 μg/kg；三組均于 2 min 內(nèi)注射完，然后以6 μg·kg-1·h-1的速度持續(xù)靜脈滴注24～36 h。所有病人PCI 完成后1 周內(nèi)采用低分子肝素（杭州九源基因工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990035，0.3 mL：3 000 IU，批號20140206）皮下注射進(jìn)行抗凝治療，每12小時1次，每次4 100 U，常規(guī)給予阿司匹林和氯吡格雷治療，并按照相關(guān)治療指南結(jié)合病人病情采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β-受體阻滯劑等藥物進(jìn)行針對性預(yù)防治療。

1.3觀察指標(biāo)①心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級［8］：根據(jù)冠脈造影結(jié)果于PCI后即刻進(jìn)行評估，共分為4級，其中0級閉塞部位及遠(yuǎn)端未見充盈，為無灌流；Ⅰ級可見造影劑充盈，但遠(yuǎn)端未見前向血流，為微灌流；Ⅱ級塞部位遠(yuǎn)端可見前向血流，但速度明顯較慢，為部分灌流；Ⅲ級閉塞部位及遠(yuǎn)端前向血流基本恢復(fù)正常，為完全灌流。②心肌灌注分級（TMPG）：根據(jù)Gibson灌注分級方法在PCI后即刻進(jìn)行評估［9］，其中0 級為無明顯灌注；1 級為緩慢灌注，但微血管中造影劑無法排空；2級為微血管中造影劑進(jìn)出速度延遲；3 級為微血管中造影劑進(jìn)出進(jìn)本正常。③校正的TIMI血流幀數(shù)計數(shù)（CTFC）［9］：分別于三組病人PCI后即刻進(jìn)行評估，采用30幀/秒的速度計數(shù)TIMI幀數(shù)，其中第1幀應(yīng)滿足造影劑接觸冠脈內(nèi)壁兩側(cè)且穩(wěn)定著染血管直徑70%以上兩個條件，因左前降支相對較長，通常將所得幀數(shù)除以1.7 進(jìn)行長度校正。④ST 段回落率：采集三組病人治療后2 h 心電圖，以TP 段為基線，根據(jù)ST 段抬高程度最大的導(dǎo)聯(lián)判斷其恢復(fù)程度。⑤心功能：采用超聲心動圖檢測三組病人治療前和治療后1個月時左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。⑥術(shù)中不良反應(yīng)：觀察三組PCI過程中胸痛、心律失常及血管迷走神經(jīng)反射（VVRs）發(fā)生情況。⑦M(jìn)ACE：隨訪1年時間，記錄三組心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等不良事件發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 軟件，計數(shù)資料以例（%）表示，多組間對比進(jìn)行χ2檢驗或Fisher 確切概率法，然后經(jīng)Bonferroni 法校正檢驗水準(zhǔn)后行多組間的兩兩比較；等級資料分析采用秩和檢驗；計量資料使用xˉ±s表示，三組間比較采用單因素方差分析或重復(fù)測量方差分析，有統(tǒng)計學(xué)意義者進(jìn)一步采用LSD-t檢驗進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組病人基線資料比較三組病人年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、梗死部位等基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組急性ST段抬高型心肌梗死病人基線資料比較

2.2三組PCI后TIMI血流分級比較PCI 后三組TIMI 血流分級水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且C 組Ⅲ級血流比例高于A、B 兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.016）。見表2。

表2 三組急性ST段抬高型心肌梗死PCI后TIMI血流分級比較/例（%）

2.3三組PCI后TMPG、CTFC和ST段回落率比較PCI 后三組 TMPG、CTFC 和 ST 段回落率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且C組TMPG、CTFC和ST段回落率高于A、B 兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 三組急性ST段抬高型心肌梗死PCI后TMPG、CTFC和ST段回落率比較/xˉ± s

2.4三組治療前和治療30 d后心功能比較治療后30 d時三組LVEF明顯升高，LVEDD、LVESD明顯降低（P＜0.05），三組治療后各指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且C 組LVEF 高于A、B 兩組，LVEDD和LVESD 低于A、B 兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5三組術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較PCI術(shù)中常見不良反應(yīng)包括胸痛、心律失常、VRRs 及充血性心力衰竭，三組比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 三組替羅非班不同給藥途徑聯(lián)合血栓抽吸治療急性ST段抬高型心肌梗死術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較/例（%）

2.6三組治療后MACE發(fā)生情況比較隨訪1 年時間，三組均無病例脫落，三組MACE發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且C組MACE發(fā)生率低于A、B兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 三組替羅非班不同給藥途徑聯(lián)合血栓抽吸治療急性ST段抬高型心肌梗死治療后MACE發(fā)生情況比較/例（%）

3 討論

STEMI 是具有典型心電圖ST 段抬高和心肌酶譜動態(tài)演變特征的急性心肌梗死，主要由冠脈斑塊破裂出血，誘發(fā)急性血栓形成并阻塞冠脈管腔所致［10］。STEMI 治療關(guān)鍵為盡快開通閉塞冠脈，恢復(fù)缺血部位灌注，搶救瀕死心肌細(xì)胞，防止梗死范圍擴(kuò)大，但10%～30%的病人存在IRA血栓負(fù)荷過重的現(xiàn)象，加上MIRI 引起的微循環(huán)損傷，導(dǎo)致冠脈再通后心肌灌注無法恢復(fù)，因此充分改善心肌微循環(huán)灌注才是STEMI 再通治療的關(guān)鍵［11］。血栓抽吸治療可有效吸出部分血栓，減少微動脈阻塞發(fā)生，是目前較為有效地改善冠脈血流狀態(tài)的機(jī)械治療裝置；替羅非班作為強效GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑，用于STEMI 治療可快速發(fā)揮效果，但不同途徑給藥因藥物代謝和分布的影響可造成治療效果和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況均有所差異［12］。

PCI是目前STEMI病人梗死冠脈重建血運最有效的方法之一，有研究顯示PCI 術(shù)后冠脈再通率＞90%，但很多情況下僅能恢復(fù)淺表血管灌注，IRA遠(yuǎn)端微小血管床常由于微小血栓形成、粥樣斑塊脫落以及MIRI 發(fā)生等因素造成栓塞常出現(xiàn)無復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象，微循環(huán)恢復(fù)灌注比例較低，缺血心肌無法獲得有效血供，細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙，損傷和壞死加重，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常、心力衰竭等各種近期或遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生，對心功能恢復(fù)和病人預(yù)后均造成不利影響［13-15］。國內(nèi)外大量研究結(jié)果表明，GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑替羅非班用于AMI 病人PCI 治療中可有效減少冠脈再通后無復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象，改善缺血部位心肌細(xì)胞微循環(huán)狀態(tài)，提高Ⅲ級血流比例，其機(jī)制為通過選擇性占據(jù)GPⅡb/Ⅲa 交聯(lián)位點，競爭性抑制纖維蛋白原等凝血因子誘導(dǎo)的血小板聚集，從而減輕IRA 血栓負(fù)荷，防止紅、白血栓形成，同時抑制心肌恢復(fù)灌注過程中MIRI發(fā)生［4］。替羅非班起效極快，有報道顯示其5 min 時對血小板抑制率可達(dá)96%，故而能快速改善心肌細(xì)胞缺血狀態(tài)，減少治療后MACE 發(fā)生率［16］。關(guān)于替羅非班用藥方法目前尚無定論，劉強等［17］研究發(fā)現(xiàn)PCI 治療中血栓抽吸后冠脈內(nèi)注射替羅非班能有效改善AMI病人心肌灌注水平，提高左室收縮功能，改善病人長期預(yù)后。我國相關(guān)診治指南和專家共識均推薦常規(guī)靜脈注射或造影后梗死冠脈開口處注射給藥，這兩種方法藥物達(dá)到IRA遠(yuǎn)端微循環(huán)的速度較慢且容易產(chǎn)生分流降低藥物濃度，不符合AMI 急診PCI盡快恢復(fù)缺血心肌血流灌注的治療原則［18］。本研究在血栓抽吸后利用抽吸導(dǎo)管向IRA遠(yuǎn)端小血管床直接注射替羅非班，能快速有效地提高微循環(huán)血藥濃度，從而達(dá)到減少微小血栓形成，減輕微小血管再灌注損傷，改善局部微循環(huán)的效果，結(jié)果顯示3種不同給藥途徑病人PCI 后TIMI 血流分級、TMPG、CTFC 和ST 段回落率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且血栓抽吸后病灶遠(yuǎn)端冠脈注射給藥的病人治療后TIMIⅢ級血流比例、TMPG、CTFC 和ST 段回落率明顯高于另外兩組病人，表明這種給藥方法能更加有效地提高PCI 后缺血部位再灌注水平，同種藥物不同給藥方法治療效果不同，其主要原因可能是藥物到達(dá)病灶遠(yuǎn)端血管床的速度和藥物濃度不同，血栓抽吸后IRA 遠(yuǎn)端注射給藥有利于替羅非班發(fā)揮藥效，且短時間內(nèi)血藥濃度更高，作用效果更強；另外本研究中IRA開口處注射替羅非班和靜脈給藥PCI后各項指標(biāo)均未見明顯差異，提示于梗阻冠脈開口處給藥雖然可減少全身循環(huán)引起的藥物分流，提高局部血藥濃度，但是因為部分病人經(jīng)PCI 治療冠脈再通后遠(yuǎn)端血管無復(fù)流，導(dǎo)致替羅非班難以到達(dá)目標(biāo)位置發(fā)揮作用，因而對治療提升效果欠理想。PCI 術(shù)中常見不良反應(yīng)包括胸痛、心律失常、VRRs 及充血性心力衰竭等，其中胸痛和心律失常發(fā)生與導(dǎo)管刺激或血管痙攣有關(guān)，VRRs 主要由精神緊張所致，充血性心力衰竭則常見于高齡、基礎(chǔ)健康狀況較差或多支病變的病人，本研究中三組不良反應(yīng)比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明替羅非班不同給藥途徑對PCI術(shù)中不良反應(yīng)無明顯影響，與劉丁銘等［19］報道結(jié)果基本一致。

表4 三組替羅非班不同給藥途徑聯(lián)合血栓抽吸治療急性ST段抬高型心肌梗死治療前和治療30 d后心功能比較/xˉ±s

恢復(fù)病人心功能，減少MACE發(fā)生，改善病人預(yù)后是STEMI 病人PCI 急診治療的最終目標(biāo)，本研究評估三組病人治療后30 d時心功能顯示，采用血栓抽吸后病灶遠(yuǎn)端冠脈注射給藥的病人LVEF高于另外兩組，LVEDD 和LVESD 低于另外兩組，表明該組病人PCI 后左室容量明顯減小，心功能有效改善。另外本研究隨訪三組病人1 年時間，其間均無病例脫落，結(jié)果顯示血栓抽吸后IRA 遠(yuǎn)端小血管床直接注射替羅非班的病人1年內(nèi)MACE發(fā)生率明顯低于另外兩組，表明這種給藥方法有利于改善病人預(yù)后。

綜上所述，PCI 術(shù)中血栓抽吸后病灶遠(yuǎn)端冠脈注射替羅非班治療STEMI 可有效改善病人TIMI 血流分級水平，提高TMPG、CTFC和ST段回落率，促進(jìn)病人心功能恢復(fù)，并降低治療后MACE發(fā)生率，改善病人預(yù)后，療效明顯優(yōu)于靜脈注射和造影后冠脈開口處給藥。