OSAHS與抑郁程度相關(guān)性的Meta分析

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摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)OSAHS與抑郁程度的相關(guān)性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Webof Science、Cochrane Library、Embase、CNKI、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，查找有關(guān)OSAHS患者抑郁情況的病例對(duì)照研究，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年3月4日。由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入16個(gè)研究，共2 444例研究對(duì)象。Meta分析結(jié)果顯示：OSAHS患者的抑郁程度顯著高于非OSAHS人群[SMD=0.86，95%CI（0.56，1.16），P<0.01]。亞組分析結(jié)果顯示，不同量表的使用和發(fā)表年份的不同可導(dǎo)致異質(zhì)性。結(jié)論：OSAHS與抑郁程度相關(guān)，OSAHS患者的抑郁情況更重。

關(guān)鍵詞 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;抑郁;對(duì)照研究;Meta分析

Association between OSAHS and Depression：A Systematic Review and Meta-Analysis

ZHANG Yun1，3，4，ZHU Yanfei1，2，3，4，ZHU Min1，2，3，4

（1 Shanghai Jiaotong University School of Medcine，Shanghai 200125，China; 2 Shanghai Ninth People′s Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medcine，Shanghai 200011，China; 3 National Clinical Research Center for Oral Diseases，Shanghai 200011，China; 4 Shanghai Key Laboratory of Stomatology，Shanghai Institute of Stomatology，Shanghai 200011，China）

Abstract Objective：To explore the correlation between OSAHS and the degree of depression.Methods：Databases including PubMed，Webof Science，Cochrane Library，Embase，CNKI，Wanfang，and Weipu were systematically searched to collect published and unpublished case-control studies on the correlation between OSAHS and depression from inception to March 4th，2020.The studies were screened according to the inclusion and exclusion criteria by two researchers independently.After extracting the data and evaluating the quality，meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results：Sixteen studies involving a total of 2，444 participants were included.The results of meta-analysis show that the degree of depression in OSAHS patients is significantly higher than that in non-OSAHS crowds[SMD=0.86，95%CI（0.56，1.16），P<0.01].And the differences between scales and the year of publication can lead to heterogeneity.Conclusion：OSAHS is significantly related to occurrence and aggravation of depression.

Keywords Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Depression; Case-control studies; Meta-analysis

中圖分類號(hào)：R338.63文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.07.072

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Qpnea-hypopnea Syndrome，OSAHS）指患者在睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，可表現(xiàn)為睡眠節(jié)律紊亂、覺(jué)醒、白天嗜睡、記憶力下降，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心理、智力、行為異常[1]。因此，OSAHS可能誘發(fā)抑郁。有多個(gè)研究表明OSAHS患者中抑郁情況比不患OSAHS的人群更為嚴(yán)重[2]，并且抑郁的發(fā)生率隨著OSAHS的嚴(yán)重度增加而增加[3-4]。此外，使用口腔矯治器和持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療OSAHS時(shí)，患者的抑郁狀況會(huì)隨之得到顯著改善[5-8]，也提示了OSAHS與抑郁的密切關(guān)系。

但是，也有許多研究結(jié)果與此矛盾。例如在Baran Balcan[9]等人的研究中，OSAHS組與非OSAHS組研究對(duì)象的抑郁程度評(píng)分無(wú)顯著差異，R.Gall[10]、Lauren Waterman[11]和Tatiana[12]的研究也表明OSAHS與抑郁程度無(wú)關(guān)，Bjorvatn B等[13]甚至得出了抑郁癥狀與OSAHS嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)隨著OSAHS嚴(yán)重程度的增加，抑郁的患病率和評(píng)分都會(huì)降低。

本研究旨在通過(guò)Meta分析探討OSAHS與抑郁程度的相關(guān)性，彌補(bǔ)單個(gè)研究的不足，為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以有關(guān)OSAHS患者抑郁情況的病例對(duì)照研究文獻(xiàn)為研究對(duì)象，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年3月4日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于OSAHS與抑郁相關(guān)性的研究;2）病例對(duì)照研究;3）OSAHS組患者經(jīng)多導(dǎo)睡眠檢測(cè)（PSG）確診;4）使用抑郁量表對(duì)研究對(duì)象的抑郁程度進(jìn)行評(píng)分;5）研究對(duì)象未受過(guò)針對(duì)OSAHS或抑郁的治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）信息、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)資料;2）重復(fù)發(fā)表的文章。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNKI、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，查找有關(guān)OSAHS患者抑郁情況的病例對(duì)照研究。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年3月4日。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取更多相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、抑郁;英文檢索詞包括：obstructive sleep apnea、obstructive sleep apnea syndrome、obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome、OSAHS、depression。

1.4 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 1）資料提?。河蓛晌谎芯空擢?dú)立根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。先根據(jù)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，再對(duì)初篩得到的文獻(xiàn)進(jìn)行細(xì)致的全文閱讀和篩選。如遇分歧，則征求第三人的意見(jiàn)以協(xié)助判斷。缺乏的數(shù)據(jù)盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。對(duì)最終篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行資料的提取，提取的資料內(nèi)容包括納入研究的一般信息（作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象），評(píng)價(jià)量表（SDS、HAMD、BDI、MADRS、CDI、DEPS）及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。2）納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)：由于納入的文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，采用The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）從研究對(duì)象的選擇、組間可比性和暴露因素對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分為9分，給分大于等于6分即為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量。Q檢驗(yàn)中P<0.05，I2值>50%時(shí)表明存在顯著異質(zhì)性。根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果，I2≤50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，I2>50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)存在顯著異質(zhì)性時(shí)，通過(guò)敏感性分析和亞組分析尋找異質(zhì)性的來(lái)源。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖檢測(cè)。由于本研究納入的資料為連續(xù)性變量的資料，且各研究選用的量表不同，因此采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索到關(guān)于OSAHS與抑郁相關(guān)性的文獻(xiàn)共1 456篇，最終納入16篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1;納入研究的文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)分。見(jiàn)表1、表2。

2.2 Meta分析結(jié)果 16篇研究報(bào)道了OSAHS患者組與非OSAHS的對(duì)照組的抑郁程度比較的結(jié)果[9，11，14-20，22-28]。其中，8篇文獻(xiàn)使用抑郁自評(píng)量表（Self-rating Depression Scale，SDS）[9，14-20]，3篇文獻(xiàn)使用漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[22-23，28]，2篇使用貝克抑郁自評(píng)量表（Beck Depression Rating Scale，BDI）[24-25]，1篇使用蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）[11]，1篇的研究對(duì)象是學(xué)齡兒童（平均年齡10.15±2.60歲），使用兒童抑郁量表（Children′s Depression Inventory，CDI）作為評(píng)價(jià)研究對(duì)象抑郁癥狀輕重程度的工具[26]，還有1篇并未提到具體使用何種抑郁量表[27]。對(duì)16篇研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，提示各研究間存在顯著異質(zhì)性（P<0.01，I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖2，結(jié)果顯示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.86，95%CI（0.56，1.16），P<0.01]，OSAHS患者的抑郁程度比對(duì)照組更重，提示OSAHS與抑郁程度有相關(guān)性。

2.3 敏感性分析 在OSAHS與抑郁程度相關(guān)性的分析中，為找出異質(zhì)性來(lái)源，進(jìn)行敏感性分析，依次逐一剔除研究，異質(zhì)性未發(fā)生明顯改變。

2.4 亞組分析 對(duì)于OSAHS和抑郁程度相關(guān)性的分析結(jié)果，按照量表分層，進(jìn)行亞組分析，使用SDS的文獻(xiàn)有8篇，OSAHS組比對(duì)照組得分更高[SMD=1.33，95%CI（0.77，1.89），P<0.01]，I2=93%;使用HAMD的文獻(xiàn)有3篇，OSAHS組比對(duì)照組得分更高[SMD=0.48，95%CI（0.27，0.68），P<0.01]，I2=0%;使用BDI的有2篇，OSAHS組比對(duì)照組得分更高[SMD=0.49，95%CI（0.06，0.91），P<0.01]，I2=0%;使用其余2種抑郁量表的文獻(xiàn)數(shù)小于2，因此不列入亞組分析。其中將使用SDS的8篇文獻(xiàn)進(jìn)一步按照發(fā)表年份的遠(yuǎn)近分為2組，一組為最新發(fā)表的SDS（2019）組，OSAHS組比對(duì)照組得分更高[SMD=0.49，95%CI（0.17，0.81），P<0.01]，I2=56%;一組為發(fā)表年份更早的SDS（更早）組，OSAHS組比對(duì)照組得分更高[SMD=1.78，95%CI（1.55，2.02），P<0.01]，I2=0%。亞組分析結(jié)果見(jiàn)圖3。

進(jìn)行亞組分析后各組異質(zhì)性均顯著降低，選擇量表不同是異質(zhì)性的來(lái)源，而SDS組內(nèi)的高異質(zhì)性與發(fā)表年份不同有關(guān)。

2.5 發(fā)表偏倚分析 使用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖略不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，漏斗圖見(jiàn)圖4。

2.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 16篇文章的NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)均大于等于6分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

3 討論

3.1 本Meta分析的局限性 在OSAHS與抑郁程度相關(guān)性的亞組分析中，得出高異質(zhì)性主要是抑郁量表的不同造成的。5種量表的評(píng)價(jià)條目和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不同，且SDS、BDI和CDI由患者或家屬填寫(xiě)，而HAMD和MADRS由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)人員通過(guò)觀察和與患者交流評(píng)定，后2種量表對(duì)疾病的程度評(píng)定更為準(zhǔn)確，SDS作為自評(píng)量表，受患者本人文化水平及主觀因素影響大。同時(shí)異質(zhì)性大還與發(fā)表年份遠(yuǎn)近有關(guān)，但對(duì)于SDS（2019）組，I2=56%，仍大于50%，因此不能將SDS組的組內(nèi)異質(zhì)性完全歸為年份的不同。有研究表明，多種因素可影響OSAHS患者的抑郁程度，例如夜間缺氧程度、慢性并發(fā)癥、性別[29]、文化程度、婚姻狀況、家庭負(fù)擔(dān)和家庭關(guān)懷[29]等，但是由于完整提供以上數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)過(guò)少，無(wú)法據(jù)此進(jìn)行亞組分析。

漏斗圖不對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚，一些陰性結(jié)果未能發(fā)表，造成本Meta分析的局限性。

3.2 OSAHS與抑郁的關(guān)系 采用Meta分析，對(duì)16篇比較了OSAHS患者與非OSAHS對(duì)照組抑郁程度的高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行合并與定量分析，證實(shí)OSAHS患者的抑郁程度重于不患OSAHS的對(duì)照人群（P<0.01）。這與主流的觀點(diǎn)一致，也與我們的推測(cè)相符。已有大量研究證實(shí)了睡眠與情感有雙向關(guān)系。一般認(rèn)為，OSAHS導(dǎo)致的長(zhǎng)期缺氧可造成慢性腦損害，睡眠結(jié)構(gòu)的改變?nèi)缛胨瘽摲鼤r(shí)間縮短、夜間覺(jué)醒次數(shù)增多、整夜睡眠片段化、深睡眠及快速眼動(dòng)期（REM）減少或缺乏均可直接導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[30]。同時(shí)，日間嗜睡可打亂生活節(jié)律，治療費(fèi)用也會(huì)造成患者的心理負(fù)擔(dān)，這些OSAHS導(dǎo)致的社會(huì)影響都會(huì)間接造成抑郁的發(fā)生和加重。有研究表明，抑郁的發(fā)生率隨著OSAHS的嚴(yán)重度增加而增加，且OSAHS病情越重，患者的心理壓力越大，進(jìn)而形成惡性循環(huán)[3-4]。

OSAHS患者易發(fā)抑郁的神經(jīng)生化機(jī)制尚不明確，但5-羥色胺（5-HT）與2種疾病都密切相關(guān)，許多學(xué)者認(rèn)為5-HT是2種疾病聯(lián)系的關(guān)鍵。在抑郁的發(fā)生中，5-HT、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）3個(gè)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)協(xié)同發(fā)揮作用，其功能活性的降低是抑郁發(fā)生的重要原因。大腦覺(jué)醒狀態(tài)的維持與腦干及前腦的NE能神經(jīng)元及5-HT能神經(jīng)元的活動(dòng)有關(guān)，而OSAHS造成的睡眠結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重紊亂可使這些神經(jīng)元的活動(dòng)異常，從而引起NE、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致抑郁情緒的發(fā)生[3]。此外，5-HT作為與睡眠呼吸障礙相關(guān)的中樞神經(jīng)遞質(zhì)中最受關(guān)注的一個(gè)，其與OSAHS的發(fā)病也有密切而復(fù)雜的關(guān)系。增加中樞5-HT的濃度可減少SD小鼠的呼吸暫停癥狀，但腹腔注射5-HT會(huì)使SD小鼠的呼吸暫停加重[31]。頦舌肌肌肉活性下降是OSAHS重要發(fā)病機(jī)制之一;而增加中樞5-HT濃度或使用5-HT2A激動(dòng)劑可以增加舌下神經(jīng)的興奮性，進(jìn)而激活頦舌肌[31]，解除氣道塌陷及上氣道阻塞。

此外，下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸也與抑郁的發(fā)生有關(guān)，且HPT軸功能下降可導(dǎo)致患者對(duì)抗抑郁藥物反應(yīng)性低和復(fù)發(fā)早。而OSAHS的低氧狀態(tài)可造成HPT損傷，引起相關(guān)激素分泌紊亂，也是誘發(fā)抑郁的可能機(jī)制[20]。

抑郁癥具有高發(fā)病、高自殺、高復(fù)發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，而識(shí)別率、就診率卻較低，是公認(rèn)的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題。明確OSAHS與抑郁的關(guān)系是十分必要的。Carol J.Lang等[32]發(fā)現(xiàn)，社區(qū)中男性的抑郁癥狀與未確診的OSAHS有關(guān)。此外，OSAHS會(huì)影響抑郁的治療，有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS可能降低抑郁癥老年患者對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)[11]。且使用苯二氮艸卓類和其他鎮(zhèn)靜催眠藥物可加重OSAHS，因?yàn)檫@類藥物有一定的肌松作用[33]。因此，對(duì)抑郁患者在診治時(shí)也應(yīng)注意其是否患有OSAHS。

值得注意的是，本研究只表明OSAHS與抑郁程度具有相關(guān)性，但并未明確OSAHS和抑郁發(fā)生的先后順序和因果關(guān)系，僅采取針對(duì)OSAHS的治療，患者的抑郁癥狀并不一定會(huì)隨之消失。盡管有些研究表明，使用口腔矯治器、CPAP等治療OSAHS時(shí)，患者的抑郁狀況也會(huì)隨之得到顯著改善[5-8]，但Melanie K.Means等[34]認(rèn)為對(duì)于有些同時(shí)患有OSAHS和抑郁的患者，2種疾病都需要治療。對(duì)于同時(shí)患有OSAHS和抑郁癥的患者，在進(jìn)行CPAP等治療的同時(shí)積極采取針對(duì)抑郁癥的治療可以緩解患者的痛苦。更重要的是，2種疾病會(huì)相互影響、相互加重，不積極治療抑郁可能會(huì)不利于對(duì)OSAHS本身的治療，而OSAHS也會(huì)降低患者對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)[11]。因此，對(duì)于OSAHS伴有抑郁患者的治療方案未來(lái)應(yīng)該進(jìn)一步探討。

本Meta分析結(jié)果顯示，OSAHS患者中抑郁的患病情況更嚴(yán)重，提示臨床醫(yī)生在診治OSAHS的同時(shí)也應(yīng)關(guān)注患者的心理狀態(tài)，必要時(shí)協(xié)同?？漆t(yī)生，對(duì)伴有抑郁的OSAHS患者進(jìn)行及時(shí)的治療;同樣，對(duì)于抑郁的患者，也應(yīng)考慮是否有患OSAHS的可能。

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