糖尿病與眼表螨蟲(chóng)感染的相關(guān)研究進(jìn)展

黃暢 李振豪 李思琪 符敏 李海量 易果果

摘要：眼表螨蟲(chóng)感染是一種常見(jiàn)的眼部寄生蟲(chóng)疾病，眼表螨蟲(chóng)感染患者常有眼干，眼燒灼感、異物感、畏光及倒睫等臨床癥狀，嚴(yán)重危害患者身心健康和生活質(zhì)量。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者眼表螨蟲(chóng)感染率較正常人高，而隨著糖尿病發(fā)病率的逐年升高，使得眼表螨蟲(chóng)感染也隨之升高，使其成為危害糖尿病患者眼部正常功能的疾病之一。目前由糖尿病眼表螨蟲(chóng)感染的機(jī)制尚不明確，治療方法單一匱乏、尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者的預(yù)后亦缺乏臨床數(shù)據(jù)。本文就糖尿病和眼表螨蟲(chóng)感染近年來(lái)的研究進(jìn)行總結(jié)和分析，以期為臨床診治和進(jìn)一步機(jī)制探討提供參考。

關(guān)鍵詞：蠕形螨;眼表微環(huán)境;眼表疾病;糖尿病

Abstract： Ocular surface mite infection is a common ocular parasitic disease. Patients with ocular surface mite infection often have dry eyes， burning sensation， foreign body sensation， photophobia， trichiasis and other clinical symptoms， which seriously endanger the physical and mental health and quality of life of patients. According to the study， the incidence rate of ocular surface mites in diabetic patients is higher than that in normal persons. With the increasing incidence of diabetes， the infection of eye mites is also increasing， making it one of the diseases that harm the normal eye function of diabetics. At present， the mechanism of diabetic ocular surface mite infection is not clear， the treatment method is single and lack， there is no unified standard， and the prognosis of patients is also lack of clinical data. The paper summarized and analyzed the research of diabetes mellitus and ocular surface mite infection in recent years， in order to provide reference for clinical diagnosis and treatment and further mechanism discussion.

Keywords： Demodex; ocular surface microenvironment; ocular surface diseases; diabetes

一、前言

眼表螨蟲(chóng)感染是一種常見(jiàn)的眼部寄生蟲(chóng)疾病，患者常有眼干、眼燒灼感、異物感、畏光及倒睫等臨床癥狀，嚴(yán)重危害患者身心健康和生活質(zhì)量，患者和廣大醫(yī)療工作者對(duì)此的關(guān)注也有所增加。但目前，眼表螨蟲(chóng)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未明確，致病機(jī)理尚未闡明，治療方法單一匱乏，不利于眼表螨蟲(chóng)感染患者的治療和康復(fù)。

已有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者眼表螨蟲(chóng)感染率遠(yuǎn)高于正常人群[1]。近幾年來(lái)，根據(jù)2013年我國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素檢測(cè)顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率顯著增加，其中18歲以上人群糖尿病患病率為10.4%。糖尿病已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國(guó)公民健康的慢性疾病之一[2]。隨著我國(guó)糖尿病患者的增多，與之相關(guān)的眼表螨蟲(chóng)感染率也將隨之增高，這不僅進(jìn)一步增加治療眼表螨蟲(chóng)感染的困難，而且將會(huì)進(jìn)一步威脅糖尿病患者的眼部健康。

由于目前對(duì)糖尿病眼表螨蟲(chóng)感染的相關(guān)研究較少，其中的機(jī)制尚不明確。本文就糖尿病和眼表螨蟲(chóng)感染近年來(lái)的研究進(jìn)行總結(jié)和分析，以期為臨床診治和進(jìn)一步機(jī)制探討提供參考。

二、眼表螨蟲(chóng)感染的概述

（一）蠕形螨及其眼部感染

蠕形螨是微小的永久性的寄生螨[3]，其中有兩種蠕形螨可寄生于人體和哺乳動(dòng)物的皮脂腺和毛囊內(nèi)，分別為毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨[4-5]。在眼部，皮脂蠕形螨單個(gè)寄居在皮脂腺和瞼板腺，通常引起后瞼緣炎[6];毛囊蠕形螨通常成簇積聚在睫毛的根部和毛囊中，引起前瞼緣炎。

近年研究發(fā)現(xiàn)眼部蠕形螨的感染與數(shù)種常見(jiàn)的眼表疾病相關(guān)，辟如成人的瞼緣炎、瞼板腺炎[7-8]、過(guò)敏性結(jié)膜炎[9]?；加醒廴湫悟〉幕颊咄ǔ?huì)抱怨眼睛干澀，眼睛灼熱，異物感，畏光，分泌增加，可能伴有反復(fù)的睫毛脫落，嚴(yán)重的病例可能會(huì)累及角膜而導(dǎo)致視力模糊和視力下降[10]。蠕形螨病感染可發(fā)生在所有年齡段的人群中，并且起病通常相對(duì)較慢，男女性別比例相同，該病多為雙眼。

（二）眼表螨蟲(chóng)的診斷

1. 病史和癥狀

患者有異物感、睫毛脫落、發(fā)紅、瘙癢等眼部癥狀，雙眼均為慢性或亞急性病程，可能有過(guò)去或現(xiàn)在的眼瞼腺囊腫病史。

2. 體征

眼瞼緣毛細(xì)血管擴(kuò)張、瞼板腺口瘀滯、充血、水腫、睫毛根袖狀蠟樣分泌物有診斷價(jià)值。

3. 睫毛下取樣

每個(gè)眼瞼各取2根睫毛（注意：根部有脂肪樣的袖狀分泌物的睫毛），把取下的睫毛放置于玻璃載片中央，蓋上玻璃載片并用普通光學(xué)顯微鏡進(jìn)行觀察。為進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)蠕形螨的數(shù)量和種類，加入100%乙醇20 min或用熒光素染色觀察。

4. 活體共聚焦激光掃描顯微

用共聚焦顯微鏡掃描眼瞼緣，觀察蠕形螨和皮脂蠕形螨的圖像，并對(duì)相應(yīng)毛囊進(jìn)行活螨計(jì)數(shù)。

5. 排除其他感染

如細(xì)菌、病毒和真菌感染，特別是與角膜炎有關(guān)的細(xì)菌性感染。

6. 皮膚蠕形螨應(yīng)檢查患者的面部皮膚改變，特別是痤瘡和酒渣鼻

根據(jù)1+2+4標(biāo)準(zhǔn)，睫毛中發(fā)現(xiàn)蠕形螨，但數(shù)量小于3。如果數(shù)量仍然不符合標(biāo)準(zhǔn)，可以用激光共聚焦顯微鏡診斷為疑似蠕形螨瞼緣炎。對(duì)于除睫毛根部有或無(wú)脂溶性袖液分泌的蠕形螨睫毛陽(yáng)性外，無(wú)其他癥狀和體征者，可診斷為帶菌者。蠕形螨色素球菌感染合并皮膚損傷可診斷為蠕形螨色素球菌感染。

（三）眼表螨蟲(chóng)感染的治療

目前，臨床治療眼表螨蟲(chóng)感染的治療方法單一。2%的氯化汞可以用于緩解眼表螨蟲(chóng)，但有報(bào)道指出部分患者應(yīng)用后發(fā)生毒性作用[11]。目前最常用的藥物為茶樹(shù)精油，其效果良好，用藥后在4周可以根除螨蟲(chóng)[12]，但局部使用低濃度茶樹(shù)精油時(shí)易出現(xiàn)接觸性炎皮[13]。另外，妥布霉素地塞米松眼膏制劑對(duì)眼表螨蟲(chóng)也有較好的治療效果[14]，Junk等用眼瞼洗滌液結(jié)合外用2%甲硝唑凝膠擦洗1個(gè)月后，慢性瞼蠕形結(jié)膜炎緩解，眼表螨蟲(chóng)數(shù)量減少一半?？诜辆S菌素也可以治療和緩解眼表螨蟲(chóng)感染[15]，而且伊維菌素和滅滴靈聯(lián)合應(yīng)用能使治療效果更明顯[16]。我國(guó)干眼專家大多推薦使用茶樹(shù)精油眼貼來(lái)治療眼表螨蟲(chóng)感染，但是其仍存在費(fèi)用高、治療周期較長(zhǎng)、使用不便等缺點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)眼表螨蟲(chóng)感染復(fù)發(fā)及預(yù)后的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。

三、糖尿病與眼表螨蟲(chóng)感染的臨床研究

糖尿病是一組由多種原因引起的慢性高血糖擁有屬性代謝性疾病。是由于胰島素分泌和（或）作用不足而引起的常見(jiàn)病和多發(fā)病[17]。近年來(lái)，中國(guó)成人糖尿病患病率顯著上升。2010年，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（cdc）和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)對(duì)中國(guó)18歲以上人群糖尿病患病率進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示18歲以上人群糖尿病患病率為9.7%。根據(jù)全國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)，2013年，18歲及以上人口中的糖尿病患病率為10.4%。

隨著糖尿病患病率的逐年升高，與糖尿病相關(guān)的眼部疾病患病率也呈逐年升高趨勢(shì)。據(jù)有關(guān)研究顯示，在糖尿病患者中，眼表螨蟲(chóng)的感染率遠(yuǎn)比正常人高。早在1990年，Clifford CW.等人報(bào)道，相對(duì)于正常人，糖尿病患者感染眼表螨蟲(chóng)的概率增加[18]。而在2017年，Zeynep Tas Cengiz等人對(duì)眼表螨蟲(chóng)感染的潛在致病因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，眼表螨蟲(chóng)感染率較健康正常人高[19]。糖尿病患者血糖控制不良也會(huì)導(dǎo)致眼表螨蟲(chóng)感染概率增加。在Cumali等人的研究中，糖尿病患者中血糖控制不良（HbA1c > 7%）的人群較血糖控制良好的患者（HbA1c ≤ 7%）相比，血糖控制不良的人群感染眼表螨蟲(chóng)的感染率更高。這表明，血糖控制不良會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者對(duì)螨蟲(chóng)的易感性增加。研究中還指出，如果糖尿病患者的血糖水平越高，眼表螨蟲(chóng)感染的概率越大[20]，提示眼表螨蟲(chóng)的感染可能與糖尿病患者中血糖濃度相關(guān)。合并眼部疾病的糖尿病患者會(huì)進(jìn)一步加大眼表螨蟲(chóng)感染的概率。在2011年的一項(xiàng)84個(gè)樣本的研究中（42名正常人，42名糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者），糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者組檢測(cè)出眼表螨蟲(chóng)的概率較對(duì)照組更大[21]。

以上研究說(shuō)明了糖尿病患者對(duì)眼表螨蟲(chóng)有更大的易感性，更容易引起眼表螨蟲(chóng)的感染，這不僅進(jìn)一步加大了治療眼表螨蟲(chóng)感染的難度，而且會(huì)進(jìn)一步對(duì)糖尿病患者的身心健康造成威脅。

眼部并發(fā)癥是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，由此所導(dǎo)致的眼表螨蟲(chóng)感染增加將進(jìn)一步威脅該類患者的眼部健康和眼部正常功能，危害患者的身心健康。目前，大量關(guān)于糖尿病和眼表螨蟲(chóng)感染的橫斷面研究中指出糖尿病會(huì)增大眼表螨蟲(chóng)的感染率[22]。但是，關(guān)于糖尿病合并眼表螨蟲(chóng)的前瞻性的研究仍然存在不足，對(duì)于糖尿病合并眼表螨蟲(chóng)感染的臨床診斷、臨床治療、致病機(jī)理和患者預(yù)后等方面的研究不充分，尚需要更多的前瞻性臨床研究對(duì)二者之間的因果關(guān)系提供循證學(xué)依據(jù)，以期為糖尿病合并眼表螨蟲(chóng)感染的預(yù)防和臨床治療提供參考。

四、糖尿病引起眼表螨蟲(chóng)感染增加的致病因素

（一）機(jī)體免疫力下降

有相關(guān)的研究指出，在患有慢性腎衰[23]、HIV、正在進(jìn)行血液透析[24]、癌癥化療的患者[25]，螨蟲(chóng)的感染率上升。這些疾病或治療都會(huì)不同程度地導(dǎo)致機(jī)體不同程度的免疫力下降。而在糖尿病患者中，大量的研究表明糖尿病患者的機(jī)體免疫力會(huì)由于各種原因而導(dǎo)致不同程度的下降，如中性粒細(xì)胞趨化作用下降[26];肥大細(xì)胞功能下降[27];白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用下降[28];淋巴結(jié)清除病原體的能力下降[29];細(xì)胞因子釋放下降，如腫瘤壞死因子，白細(xì)胞介素和前列腺素[30]。

這些細(xì)胞或者細(xì)胞因子生理功能紊亂會(huì)致使機(jī)體的免疫功能下降，使得對(duì)眼表螨蟲(chóng)的易感性增加。在正常健康人中，由于機(jī)體有強(qiáng)大的免疫力。當(dāng)螨蟲(chóng)在過(guò)度增殖時(shí)，會(huì)引起機(jī)體的一系列免疫反應(yīng)，抑制螨蟲(chóng)的增殖，抵御螨蟲(chóng)對(duì)眼表的損害。而在機(jī)體免疫力下降，免疫功能低下時(shí)，不能及時(shí)有效地抵御眼表螨蟲(chóng)的感染而引起一系列相關(guān)的炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，機(jī)體免疫力下降可能是糖尿病患者眼表螨蟲(chóng)感染率增加的重要原因。

（二）眼表菌群的變化

在正常人的眼表中，存在著正常的眼表菌群，組成了眼表穩(wěn)定的微生物群落，參與調(diào)節(jié)眼表正常的微環(huán)境。Y.Huang等人利用16s-rDNA基因序列測(cè)定，檢測(cè)出結(jié)膜微生物群落的核心微生物群由棒狀桿菌、假單胞菌、葡萄球菌、不動(dòng)桿菌、鏈球菌、微球菌、厭氧菌、纖毛蟲(chóng)、西門氏菌和微球菌組成[31]。而在糖尿病患者中，由于生理狀態(tài)的變化，如血糖升高，免疫力下降，微血管變化等原因，導(dǎo)致眼表正常菌群發(fā)生改變。在糖尿病患者中，表皮葡萄球菌[32]和金黃色葡萄球菌數(shù)量均較正常人高，革蘭陰性球菌，大腸桿菌和肺炎克雷伯菌數(shù)量亦較正常人有所增高[33]。糖尿病患者眼表正常菌群改變，導(dǎo)致眼表微生態(tài)發(fā)生了紊亂。

在正常機(jī)體中，眼表螨蟲(chóng)普遍存在于人的頭面部[34]。螨蟲(chóng)作為眼表微環(huán)境中的一員，可以調(diào)節(jié)眼表細(xì)菌的活動(dòng)，參與維持眼表微生態(tài)的平衡。相關(guān)研究指出，在抗螨蟲(chóng)治療后眼部的癥狀反而更加加重，而后采用聯(lián)合抗菌治療才使得病情有所緩解，這說(shuō)明了螨蟲(chóng)和眼表菌群之間存在著平衡狀態(tài)[35]。在R.Wolf等人的研究中指出螨蟲(chóng)蟲(chóng)體的表面可以攜帶大量的細(xì)菌，如鏈球菌和葡萄球菌。螨蟲(chóng)增殖增加使眼表的正常菌群發(fā)生改變，從而引起了眼表微環(huán)境發(fā)生變化[36]。由于表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌在糖尿病患者眼表中數(shù)量的增加，可能因此導(dǎo)致眼表螨蟲(chóng)表面攜帶的細(xì)菌數(shù)量也相應(yīng)的增加，從而增加了細(xì)菌引起眼表致病的概率，增加了眼表的炎癥發(fā)生。

（三）毛囊和皮脂腺的變化

糖尿病患者血液內(nèi)的高糖環(huán)境會(huì)使全身血管的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損害，導(dǎo)致全身血管發(fā)生不同程度的病變，特別是全身的小動(dòng)脈容易發(fā)生病變[37]。正常的組織和器官中的細(xì)胞中氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給是由相應(yīng)的動(dòng)脈完成的，而由于糖尿病患者的血管發(fā)生病變，供給的組織和器官會(huì)發(fā)生不同程度的損害，最終造成糖尿病并發(fā)癥[38]。毛囊分為終端毛囊，毛囊皮脂腺，和毫毛毛囊[39-40]，而位于眼表的大多為終端毛囊和毛囊皮脂腺。毛囊是機(jī)體中活躍的器官，需要特殊的微環(huán)境，例如充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)，其在糖尿病進(jìn)程中發(fā)生容易損害，從而導(dǎo)致毛發(fā)稀少，脆弱和生長(zhǎng)緩慢等表現(xiàn)[41-42]。毛囊在毛發(fā)脫落后并不會(huì)立刻長(zhǎng)出毛發(fā)，會(huì)保持一段時(shí)間的空虛，此時(shí)微生物容易入侵毛囊[43-44]，造成毛囊的感染。同時(shí)，在糖尿病中，會(huì)引起毛囊囊性擴(kuò)張和脂質(zhì)合成的改變[45]，螨蟲(chóng)感染時(shí)會(huì)導(dǎo)致皮脂腺的分泌紊亂，引起皮脂分泌增加[46]。因?yàn)轵x(chóng)習(xí)性以皮脂為食，皮脂的增加會(huì)使螨蟲(chóng)的增殖加快[47]。在糖尿病患者中，可能是由于毛囊的損害，毛囊皮脂腺生理狀態(tài)的改變，脂質(zhì)合成的增加，毛發(fā)脫落而導(dǎo)致的毛囊空虛等因素的存在，使得在糖尿病患者中眼表螨蟲(chóng)的感染增加。

目前，對(duì)于糖尿病眼表螨蟲(chóng)感染增加的機(jī)制尚未明確，還需要對(duì)二者之間的聯(lián)系做進(jìn)一步的研究，以期闡明二者之間的聯(lián)系。

五、總結(jié)與展望

隨著糖尿病患者的日益增加，糖尿病患者的眼表疾病的發(fā)病率也逐年升高，防治糖尿病患者眼表螨蟲(chóng)感染，改善眼表螨蟲(chóng)感染的癥狀，有效治療地眼表螨蟲(chóng)感染，以此提高糖尿病患者的生活質(zhì)量顯得尤為重要。目前，由于對(duì)于眼表螨蟲(chóng)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未明確，治療手段過(guò)于單一匱乏，仍需廣大醫(yī)療工作者對(duì)眼表螨蟲(chóng)感染做進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究，以制定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者的治療提供幫助。由于糖尿病引起的眼表螨蟲(chóng)感染率增加的致病機(jī)制尚不明確，患者的治療措施和預(yù)后仍不清楚，尚需要更多的前瞻性臨床研究對(duì)二者之間的因果關(guān)系提供循證學(xué)依據(jù)和更多的基礎(chǔ)研究對(duì)兩者的病理生理學(xué)關(guān)聯(lián)做進(jìn)一步的闡述，以期為臨床治療提供參考。

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1. 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣東

2. 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院，廣東

3. 廣東省第二人民醫(yī)院，廣東