中國妊娠期婦女多微量營養(yǎng)素補充劑使用的研究進展

周雅琳 劉偉 李雍 秦勇 李?，B 陳宇涵 許雅君

摘 要：對孕期多微量營養(yǎng)素補充劑對母子短期和長期健康效應(yīng)的研究進展進行綜述，為改善我國孕婦微量營養(yǎng)素缺乏的營養(yǎng)干預(yù)措施及政策制定提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：妊娠期婦女;微量營養(yǎng)素缺乏;多微量營養(yǎng)素補充劑

妊娠期微量營養(yǎng)素的缺乏是中低收入國家面臨的重要的公共衛(wèi)生問題[1]，與孕婦死亡、低出生體重、早產(chǎn)等不良妊娠及出生結(jié)局有關(guān)[2-4]。在發(fā)展中國家，食物數(shù)量和膳食結(jié)構(gòu)的不合理造成微量營養(yǎng)素攝入不足，是引起孕婦微量營養(yǎng)素缺乏的主要原因[5]。產(chǎn)前預(yù)防性地使用微量營養(yǎng)素補充劑是預(yù)防孕期微量營養(yǎng)素缺乏的經(jīng)濟有效的方式。當(dāng)前，大多數(shù)國家將葉酸和（或）鐵作為孕前和孕期營養(yǎng)補充劑使用的常規(guī)推薦。由于各營養(yǎng)素之間的相互作用，孕婦微量營養(yǎng)素的缺乏通常不是單一的缺乏，一種微量營養(yǎng)素缺乏往往伴隨著其他一種或多種營養(yǎng)素的不足[6]。然而，除了葉酸和鐵劑外，孕期是否需要補充多微量營養(yǎng)素補充劑（MMN）尚未達成共識，產(chǎn)前補充MMN對妊娠結(jié)局以及母子長期的健康效應(yīng)尚未得出一致的結(jié)論。一項Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)前補充含有鐵和葉酸的MMN可以改善某些出生結(jié)局包括減少低出生體重、小于胎齡兒的發(fā)生并有可能降低早產(chǎn)的風(fēng)險，而對死亡相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)（死產(chǎn)、圍產(chǎn)期和新生兒死亡率）無明顯影響[7]。當(dāng)前，在中國局部地區(qū)開展了產(chǎn)前MMN補充對妊娠結(jié)局影響相關(guān)的干預(yù)研究，但數(shù)量較少，研究結(jié)論也存在差異。

通過文獻回顧，在中國孕婦人群中開展的有關(guān)產(chǎn)前多種微量營養(yǎng)素補充劑使用對妊娠結(jié)局以及長期母嬰健康的影響的研究共有13篇，包括1篇病例對照研究、1篇出生隊列研究、11篇群組隨機對照實驗研究。在病例對照和出生隊列研究中，對該類人群的營養(yǎng)補充劑的使用時間和劑量難以準(zhǔn)確評價，因此在本綜述中不進行介紹。其余11篇干預(yù)研究中，對孕婦進行MMN干預(yù)，MMN的組成有一定差異，主要有3種：（1）WHO/UNICEF/UNU推薦的包含15種礦物質(zhì)和維生素：30 mg鐵、400 μg葉酸、15.0 mg鋅、2.0 mg銅、65.0 μg硒、150.0 μg碘、800.0 μg維生素A、1.4 mg維生素B1、1.4 mg維生素B2、1.9 mg維生素B6、2.6 μg維生素B12、5.0 μg維生素 D、70.0 mg維生素C、10.0 mg維生素E、18.0 mg尼克酸;（2）Forceva （Unigreg Ltd，Morden，UK）多微量營養(yǎng)素制劑，含有23種維生素和礦物質(zhì)：400 μg葉酸、563 IU維生素A、200 IU 維生素D、1.4 mg維生素B1、1.4 mg維生素B2、3 μg維生素B12、60 mg維生素 C、8 mg 維生素E、100 μg生物素、14 mg尼克酸、4 mg泛酸、100 mg鈣、10 mg鐵、2 mg銅、10 mg鋅、77 mg磷、30 mg鎂、3 mg錳、30 μg硒、100 μg鉬、4 mg鉀;（3）Materna/tablet（Wyeth Pharmaceutical Co.，Ltd）多微量營養(yǎng)素補充劑：450 μg維生素A 、900 μg β-胡蘿卜素、25 μg維生素D、30 mg維生素E、3 mg維生素B1、3.4 mg維生素B2、10 mg維生素B6、12 μg維生素B12、100 mg維生素C、30 mg生物素、1 mg葉酸、20 mg尼克酸、10 mg泛素、150 μg碘、25 μg鉬、250 mg鈣、25 mg鋅、60 mg鐵、2.0 mg銅、250 μg鉻、5 mg錳、50 mg鎂、25 μg 硒。

研究覆蓋的地區(qū)有中國西北部陜西省2個貧困縣;西藏高海拔地區(qū)（達孜和曲水）;中國貴州、河南、湖南、吉林四省的18個縣;河北省5個農(nóng)村縣。除了河北省外，其余項目點經(jīng)濟水平較差，醫(yī)療衛(wèi)生保健服務(wù)的可及性較低。研究的目標(biāo)人群是圍孕期或孕期婦女，干預(yù)組給予MMN，對照組給予葉酸補充劑（FA）或鐵-葉酸復(fù)合制劑（FIA），干預(yù)方式為每天服用相應(yīng)的營養(yǎng)素補充劑。觀察的結(jié)局指標(biāo)包括妊娠誘導(dǎo)的高血壓、孕晚期貧血、孕晚期血紅蛋白濃度、圍產(chǎn)期死亡、孕周、早產(chǎn)、出生體重、身長、頭圍;對干預(yù)研究進行進一步的追蹤，探索產(chǎn)前MMN補充對兒童健康的長期影響，長期的結(jié)局指標(biāo)包括兒童身長、體重、年齡別體重Z評分、年齡別身長Z評分、身長別體重Z評分;低體重、消瘦和生長遲緩;兒童智力和精神運動發(fā)育情況的影響等（附表）。本文對產(chǎn)前MMN補充對母子短期和長期的健康效應(yīng)的研究進展進行綜述。

1 妊娠并發(fā)癥

關(guān)于產(chǎn)前MMN補充對妊娠并發(fā)癥的影響的研究有4篇，主要涉及的結(jié)局指標(biāo)包括妊娠期高血壓疾?。℉IP）、貧血。

1.1 妊娠誘導(dǎo)的高血壓（HIP）

Chen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A、FIA、MMN三組中HIP發(fā)病率分別為7.1%、6.3%、6.3%;與FA組相比，F(xiàn)IA、MMN組HIP的發(fā)生風(fēng)險雖然降低，但無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.88，95%CI：0.76，1.02）;亞組分析后，在20～24歲年齡組，與FA組相比，F(xiàn)IA組PIH的發(fā)生風(fēng)險降低19%（RR=0.81，95%CI：0.67，0.96），MMN組PIH發(fā)生風(fēng)險降低17%（RR=0.83，95%CI：0.70，0.99）;與FA、FIA組相比，MMN組PIH發(fā)生風(fēng)險分別降低31%、29%（OR=0.69，95% CI：0.51，0.93;OR= 0.71，95% CI：0.52，0.96）。

1.2 貧血

Liu等[9]在中國河北地區(qū)5個農(nóng)村縣開展的干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA組相比，F(xiàn)IA、MMN組孕晚期孕婦血紅蛋白的水平增加（0.04、0.06 g/L），孕晚期孕婦貧血的發(fā)生風(fēng)險分別降低28%、29%（RR=0.72，95%CI：0.63，0.83;RR=0.71，95%CI：0.62，0.82）。Zeng等[10]對中國陜西省2個貧困縣的孕婦干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA組相比，F(xiàn)IA組孕晚期婦女血紅蛋白濃度增加了5.0 g/L（95%CI：2.0，8.0），MMN組（同WHO/UNICEF/UNU推薦）孕晚期婦女血紅蛋白濃度增加了6.9 g/L（95%CI：4.1，9.6）;FIA和MMN可以降低孕晚期貧血的發(fā)生風(fēng)險（RR=0.74，95%CI：0.61，0.91;RR=0.72，95%CI：0.59，0.88），但是盡管如此，研究者發(fā)現(xiàn)在FIA、MMN組，孕晚期婦女貧血的發(fā)生率仍然超過了40%。Kang等[11]針對拉薩達孜和曲水兩地的孕婦開展的干預(yù)研究，與FA組相比，MMN可以降低孕晚期貧血的發(fā)生風(fēng)險（RR=0.63，95%CI：0.45，0.88），然而，兩實驗組孕晚期婦女貧血患病率依然在70%以上。Serdula 等[12]進一步追蹤接受干預(yù)的孕婦分娩后貧血和血紅蛋白的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與FA相比，不論是FIA還是MMN對產(chǎn)后6個月、12個月母嬰血紅蛋白水平以及貧血的發(fā)生均無影響。在Serdula等[12]的研究中，納入的孕婦產(chǎn)前沒有或有輕度貧血，其營養(yǎng)狀況以及衛(wèi)生保健服務(wù)的可及性良好，這可能會影響研究結(jié)果。囿于當(dāng)前相關(guān)研究較少，關(guān)于產(chǎn)前含鐵的微量營養(yǎng)素補充劑的使用是否會改善分娩后母嬰長期的貧血狀況還需要更多的研究來證實。

盡管干預(yù)的人群不同，根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，與產(chǎn)前單一補充FA相比，F(xiàn)IA、MMN均可以改善孕晚期血紅蛋白和貧血的水平，但是未發(fā)現(xiàn)FIA與MMN兩者上述改善效應(yīng)之間的差異。此外，產(chǎn)前補充FIA或MMN雖然可以相對降低貧血的發(fā)生，但是孕婦絕對貧血的發(fā)生率依然較高。關(guān)于產(chǎn)前含鐵的微量營養(yǎng)素補充劑是否可以改善分娩后母嬰長期的血紅蛋白水平及貧血狀況還需要更多的研究來證實。

2 出生結(jié)局

2.1 早產(chǎn)

Li等 [13]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A組、FIA組、MMN組的自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率無差異，但按照補充時間進行亞組分析后，在孕12周以前補充營養(yǎng)補充劑，F(xiàn)A組、FIA組、MMN組自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率分別為4.6%、4.2%、3.9%，在12周以及12周以后補充營養(yǎng)補充劑，3個組自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率分別為6.9%、7.2%、6.4%;與12周及以后開始補充相比，孕12周之前補充營養(yǎng)補充劑，自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率顯著下降41%～45%。這也就提示孕早期微量營養(yǎng)素補充劑的使用是預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)的重要時期，較早補充營養(yǎng)素補充劑可以降低晚期自發(fā)性早產(chǎn)（32～36周）的發(fā)生風(fēng)險。與上述結(jié)果相似的是，Zeng等[10]對中國陜西省2個貧困縣的孕婦干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA相比，F(xiàn)IA顯著降低早早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險（RR=0.50，95%CI：0.27，0.94），而MMN對早產(chǎn)和早早產(chǎn)的發(fā)生無影響，但與FA相比，F(xiàn)IA組孕周延長0.23周（95%CI：0.10，0.36）;MMN組孕周延長0.19周（95%CI：0.06，0.32）。Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，盡管MMN不能降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險，但是卻可以改變分娩孕周的分布情況，使得分娩孕周更多的集中在275～295 d正常的分娩孕周之間。而與上述研究結(jié)果不同的是，Kang等[11]對西藏地區(qū)孕婦的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與FA相比，MMN能夠降低早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險（RR=0.31，95%CI：0.15，0.61）。

上述研究結(jié)果的差異可能與干預(yù)實驗的目標(biāo)人群不同、干預(yù)使用的MMN的組成存在一定的差異等原因有關(guān)。

2.2 圍產(chǎn)期死亡

圍產(chǎn)期死亡包括死產(chǎn)、早期新生兒死亡（出生后7 d內(nèi)死亡）和新生兒死亡（出生后28 d內(nèi)死亡）。Zeng等[10]對中國陜西省2個貧困縣的孕婦干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，圍產(chǎn)期死亡率各組之間無顯著差異，但是FIA可以顯著降低早期新生兒死亡的風(fēng)險（RR=0.46，95%CI：0.21，0.98），而MMN對早期新生兒和新生兒死亡均無影響;與上述結(jié)果稍有不同的是，Liu等[9]在中國河北地區(qū)5個農(nóng)村縣開展的干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA相比，不論是FIA還是MMN對圍產(chǎn)期死亡均無影響;與上述兩項研究結(jié)果不同的是，Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與未補充營養(yǎng)補充劑組相比，MMN可以顯著降低死產(chǎn)的風(fēng)險。Wang等[14]的研究結(jié)果與前述兩項研究存在差異的原因可能在于：（1）Wang等的研究對照組為未補充營養(yǎng)補充劑的婦女;（2）Wang等研究中，干預(yù)開始的時間是從懷孕前3個月開始直至分娩結(jié)束;（3）三項研究中MMN的組成不同。Zeng等的研究與Liu等的研究關(guān)于FIA與FA相比，是否可以降低圍產(chǎn)期死亡的風(fēng)險的研究結(jié)果存在差異，可能是由于兩者FIA中鐵劑量的差異，Zeng等的研究中FIA組成為400 μg葉酸、60 mg鐵，而Liu等的研究中，F(xiàn)IA的組成為400 μg葉酸、30 mg鐵，因此除了兩者研究對象的差異外，使用鐵劑量的不同或許也可以解釋結(jié)果的不同。

2.3 新生兒相關(guān)的人體測量學(xué)指標(biāo)

Kang等[11]對西藏地區(qū)孕婦的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與FA相比，MMN可以降低低出生體重的發(fā)生風(fēng)險（RR=0.58，95%CI：0.36，0.91）。Wang等[14]研究也發(fā)現(xiàn)，在圍孕期補充MMN會增加出生體重、身長和頭圍，并且降低低出生體重的發(fā)生。Zeng等[10]對中國陜西省2個貧困縣的孕婦干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，與FA組相比，MMN組新生兒出生體重增加了42 g，但MMN對出生身長和頭圍無影響。已有的研究結(jié)果顯示，圍孕期或孕期補充MMN改善出生體重、預(yù)防低出生體重的發(fā)生。

3 對兒童長期的健康效應(yīng)

孕期母體微量營養(yǎng)素缺乏不僅會引起不良妊娠和出生結(jié)局外，也會對后代健康造成長期的影響[15]。課題組進一步對參加研究的孕婦分娩產(chǎn)生的后代進行長期的追蹤，以評價圍孕期或孕期MMN補充對嬰幼兒或兒童長期健康的影響。

3.1 兒童生長

當(dāng)前，產(chǎn)前微量營養(yǎng)素補充劑對兒童長期生長的影響的研究相對較少，在Wang等[16]的研究中，產(chǎn)前補充FA、FIA、MMN，孩子出生后30個月內(nèi)，生長遲緩的總的發(fā)生率分別為13.5%、14.9%、12.1%，與FIA相比，MMN生長遲緩的發(fā)生風(fēng)險降低了18%（RR=0.82，95%CI：0.63，1.07）;值得注意的是，與FA相比，MMN對生長遲緩的發(fā)生卻無明顯的改善作用。在身長、體重、年齡別身長、年齡別體重和身長別體重Z評分以及消瘦和低體重的發(fā)生風(fēng)險等指標(biāo)上各實驗組無顯著差異。

3.2 智力和精神運動發(fā)育

Li等[17]在產(chǎn)前MMN補充對12月齡及以前的嬰幼兒智力和精神運動發(fā)育的影響的研究中并未發(fā)現(xiàn)FA、FIA、MMN三個實驗組3月齡和6月齡的嬰兒智力和精神運動發(fā)育情況的顯著差異;然而，對于12月齡的嬰兒，與FA、FIA組相比，MMN組嬰兒智力發(fā)育得分顯著增加[FA：1.00（95%CI：0.12，1.89），F(xiàn)IA：1.22（95%CI：0.32，2.12）];另外，亞組分析的結(jié)果顯示，對年齡小于24歲、服用MMN超過150片、分娩產(chǎn)生男孩的婦女，其后代的智力發(fā)育與MMN的使用有關(guān)。Li等[18]對7～10歲學(xué)齡兒童的研究發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)前補充FA、FIA、MMN對改善年齡段的兒童的智力發(fā)育無影響，然而Zhu等[19] 對10～14歲學(xué)齡兒童的研究發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)前補充FA相比，產(chǎn)前補充MMN的母親的孩子有較高的智力得分（1.13，95%CI：0.15，2.10）、語言理解能力得分（2.03，95%CI：0.61，3.45），青少年智力發(fā)育遲緩的風(fēng)險下降22%（RR=0.78，95%CI：0.63，0.96）。與FIA組相比，MMN組母親的孩子在智力得分（1.37，95%CI：0.43，2.32）、語言理解能力得分（1.71，95%CI：0.21，3.20）均有所提高。

4 結(jié)論

在中國，葉酸補充劑項目極大地降低了神經(jīng)管畸形的發(fā)生。當(dāng)前，我國妊娠期婦女面臨的主要的營養(yǎng)問題是貧血和多種微量營養(yǎng)素缺乏[20]，MMN的使用可以為開展更多的孕期營養(yǎng)干預(yù)措施來改善妊娠期婦女的營養(yǎng)狀況提供參考。由于中國孕婦人群上述相關(guān)的研究較為缺乏，關(guān)于產(chǎn)前MMN補充對母嬰健康短期和長期的健康效應(yīng)尚無法得出一致的結(jié)論，未來仍需要更多的研究來證實?！?/p>

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Abstract：The paper reviewed research advancements on maternal and child short- and long-time health effect of prenatal multiple micronutrients supplementation in Chinese pregnant women to provide scientific support for the intervention measurements or policies to improve micronutrient status in Chinese pregnant women.

Keywords：pregnant woman;micronutrient deficiency;multiple micronutrient supplementation