近紅外光譜分析技術(shù)在化學(xué)藥品生產(chǎn)過程中的控制應(yīng)用

張楠　王立娜　何冰　朱禹霏　楊嬌

摘 要：隨著社會(huì)的發(fā)展，我國(guó)的化學(xué)藥品生產(chǎn)行業(yè)的發(fā)展也越來(lái)越迅速。藥品對(duì)于國(guó)內(nèi)廣大人民群眾來(lái)說(shuō)是非常重要的，并且根據(jù)國(guó)內(nèi)相關(guān)的民生新聞來(lái)看，近幾年國(guó)內(nèi)的藥品質(zhì)量相關(guān)的事件發(fā)生概率仍然是比較高的，這一類事件的發(fā)生輕則使得人民群眾產(chǎn)生了一定程度上經(jīng)濟(jì)的損失，重則使得人民群眾的人身安全受到嚴(yán)重威脅，因此，現(xiàn)階段提升化學(xué)藥品生產(chǎn)質(zhì)量已經(jīng)迫在眉睫。所以，在接下來(lái)的文章中就將對(duì)近紅外光譜分析技術(shù)在化學(xué)藥品生產(chǎn)過程控制應(yīng)用進(jìn)行詳盡闡述，并且試圖提出一定具有建設(shè)性的意見或者對(duì)策，使化學(xué)藥品的質(zhì)量、生產(chǎn)效率都有一定程度的提升。

關(guān)鍵詞：近紅外光譜分析技術(shù);化學(xué)藥品生產(chǎn)過程;控制應(yīng)用

近紅外光譜技術(shù)可以從樣本中無(wú)損提取出分析信息，可應(yīng)用于多種化學(xué)藥品的真?zhèn)舞b別、次品的摻入量預(yù)測(cè)、化學(xué)藥品品種的聚類分析，并能夠快速有效地對(duì)化學(xué)藥品整體質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)與鑒定，但用于含量較小的組分分析時(shí)偏差較大。采用近紅外光譜技術(shù)還可以優(yōu)化化學(xué)藥品提取、分離純化過程的提取時(shí)間、次數(shù)，降低提取物中雜質(zhì)含量，使化學(xué)藥品主要有效成分的提取工藝和分離、除雜過程實(shí)現(xiàn)高效與質(zhì)量可控，從而降低生產(chǎn)成本。

1 近紅外光譜分析技術(shù)的涵義以及其特點(diǎn)

1.1 近紅外光譜分析技術(shù)定義

近紅外光波長(zhǎng)為780-2500nm，其波數(shù)約為13000-4000cm-1。近紅外光譜緊靠紅色可見光，穿透能力比波長(zhǎng)較長(zhǎng)的中、遠(yuǎn)紅外要強(qiáng)，因此對(duì)固體樣品的檢測(cè)要好，近紅外分析用于主要成分分析。近紅外光的能量范圍為大于使分子達(dá)到其最低激發(fā)振動(dòng)態(tài)（通過基本振動(dòng)躍遷）所需的能量范圍，小于分子中電子激發(fā)躍遷所需的能量，電子躍遷需要吸收200-700納米波長(zhǎng)的光，即紫外和可見光。對(duì)于有機(jī)化合物分子的官能團(tuán)如-CH、-NH、-SH、-OH振動(dòng)吸收紅外光譜后，形成倍頻（一倍頻到多倍頻）及組合頻譜帶。NIR吸收帶包含樣品所有成分的化學(xué)和物理信息，包括樣品的定性和定量信息。使用NIR光譜的分析方法具有以下顯著的特征：快速（每個(gè)樣品1min或更短），無(wú)損、無(wú)創(chuàng)、探測(cè)射線束穿透力強(qiáng)，適用于在線使用，并且樣品制備需求最少。

1.2 近紅外光譜分析技術(shù)的特點(diǎn)

一般來(lái)說(shuō)，常規(guī)的化學(xué)藥品分析技術(shù)只能特定地分析某一種化學(xué)藥品成分的含量數(shù)據(jù)，但是近紅外光譜分析技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)化學(xué)藥品生產(chǎn)過程中的多種成分的檢測(cè)，這使得工作時(shí)間得到了節(jié)省，同時(shí)工作效率得到巨大提升，省出人力物力財(cái)力能夠購(gòu)置相關(guān)的設(shè)備，這于國(guó)內(nèi)制藥廠工作效率是巨大提升，技術(shù)的應(yīng)用使制藥廠工作得到極大的改善。其次，技術(shù)應(yīng)用成本相對(duì)較低，近紅外光譜分析技術(shù)能夠在光纖上進(jìn)行使用，使技術(shù)應(yīng)用成本降低。并在應(yīng)用后，節(jié)省人力資源，因?yàn)檫@一技術(shù)可實(shí)現(xiàn)多條生產(chǎn)線路的樣品在線質(zhì)量檢測(cè)工作。另外，近紅外光譜分析技術(shù)的污染也較低，技術(shù)應(yīng)用符合我國(guó)可持續(xù)發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)化學(xué)藥品生產(chǎn)過程的檢驗(yàn)工作往往會(huì)使用到非常多的化學(xué)試劑，會(huì)產(chǎn)生很多化學(xué)廢水，對(duì)于環(huán)境污染情況非常嚴(yán)重的。而這一技術(shù)主要利用的是近紅外檢測(cè)技術(shù)，不需要使用繁多化學(xué)試劑，對(duì)環(huán)境形成保護(hù)的效果。

2 近紅外光譜的解析方法

常見的分析方法有透射光譜法、透反射光譜法和反射光譜法。近紅外光譜中720-1100nm，最適合通過厚樣品（例如種子，漿液，液體和糊劑）進(jìn)行透反射;1200-1850nm，該部分可用于透過液體和薄膜的透射，以及高含水量樣品的漫反射率測(cè)量;1850-2500nm，主要用于對(duì)地面或固體材料進(jìn)行漫反射率測(cè)量。透反射區(qū)域在食品分析中特別受關(guān)注，因?yàn)樗m合測(cè)量高水分和高脂肪含量的產(chǎn)品，包括肉、乳制品、果醬和果醬、面團(tuán)和面糊。

在該區(qū)域工作的主要優(yōu)點(diǎn)是可以使用更長(zhǎng)的光程樣本池來(lái)收集光譜。通?？梢允褂?0-20mm的光程。這使采樣更加容易，并且無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步樣品處理即可掃描粘性和非均質(zhì)樣品。與反射法相比，透射法測(cè)量的主要優(yōu)勢(shì)在于，光譜代表整個(gè)樣品中組分的變化，不僅是表面。在反射法方面，前1mm占光譜的99%。由于樣品中成分的這種不均勻分布，導(dǎo)致反射光譜無(wú)法代表整個(gè)樣品特性。近紅外光譜解析原理是將被測(cè)樣品的光譜與已知標(biāo)準(zhǔn)樣品的模型庫(kù)的光譜數(shù)據(jù)建立一個(gè)關(guān)聯(lián)。如果被測(cè)樣品和模型相同，則知道該樣品的成分，否則通過樣品和模型庫(kù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，通過數(shù)學(xué)分析的方法，如回歸分析、最小二乘法、遺傳算法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或拓?fù)浞治龅龋?jì)算出被測(cè)樣品某個(gè)或多個(gè)成分的含量。近紅外光譜定性分析分為判別分析和聚類分析兩類，具體方法有判別分析法（DA）、主成分分析方法（PCA）、馬氏距離方法（MD）及類模型方法（SIMCA）等。其中判別分析方法將樣品不同波長(zhǎng)的吸收光譜與模型中的光譜比較，可以確定與測(cè)試樣品最相似的已知材料類別，因此該技術(shù)被認(rèn)為適合解決識(shí)別的問題。主成分分析的方法（PCA）是降維技術(shù)。減少我們對(duì)某一個(gè)波長(zhǎng)吸光度的關(guān)注，它僅考慮光譜數(shù)據(jù)方差，通過將多維數(shù)據(jù)投影到低得多的維數(shù)空間，減少噪聲的影響。馬氏距離的方法（MD）與標(biāo)準(zhǔn)偏差相似，它可以定量測(cè)量給定頻譜與中心典型頻譜的偏離量。它主要用于檢測(cè)的光譜匹配異常點(diǎn)匹配，以此減少相關(guān)性的干擾，判斷樣品屬于哪個(gè)類或不屬于哪個(gè)類。當(dāng)然定性分析方法還有很多如模式識(shí)別和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。

3 在線質(zhì)量控制

化學(xué)藥品生產(chǎn)屬于典型化工制造過程，制造工藝較為復(fù)雜，最終產(chǎn)品的品質(zhì)穩(wěn)定性與生產(chǎn)過程多項(xiàng)工藝參數(shù)息息相關(guān)。因此，化學(xué)藥品生產(chǎn)中提取、濃縮、制劑等環(huán)節(jié)過程監(jiān)控非常重要。當(dāng)前我國(guó)多數(shù)中藥制藥企業(yè)仍然采用傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室離線檢測(cè)方法，分析結(jié)果滯后于生產(chǎn)，缺陷不言而喻。NIR技術(shù)可幫助藥企克服傳統(tǒng)檢測(cè)手段的缺點(diǎn)。

3.1 提取與純化過程

化學(xué)藥品成品中不同有效成分的配比在提取、精制等生產(chǎn)環(huán)節(jié)中完成，配比比例與藥品的質(zhì)量直接相關(guān)。提取方式依據(jù)提取溶劑分類可以分為水提、醇提等，依據(jù)提取方法分類可以分為靜態(tài)、動(dòng)態(tài)、滲漉、超聲提取、微波萃取、加壓萃取等。目前大部分國(guó)內(nèi)企業(yè)僅針對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行品質(zhì)檢測(cè)，而化學(xué)藥品提取過程質(zhì)量控制手段缺乏，分析結(jié)果滯后，缺陷明顯，一旦出現(xiàn)質(zhì)量問題，整條生產(chǎn)線的產(chǎn)品都將返工甚至銷毀，造成大量人力、物力資源損失。將NIR在線檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于化學(xué)藥品提取與純化過程，既可保證產(chǎn)品質(zhì)量，又可以避免能源浪費(fèi)，降低生產(chǎn)成本。

3.2 濃縮過程

化學(xué)藥品提取液中的有效成分含量較低，必須對(duì)提取液進(jìn)行濃縮。濃縮過程的質(zhì)量控制通常采用檢測(cè)水分、主要成分濃度、密度等方式實(shí)現(xiàn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)濃縮過程結(jié)束時(shí)間的實(shí)時(shí)響應(yīng)。精準(zhǔn)判斷提取液濃縮終止點(diǎn)對(duì)于保障成品品質(zhì)至關(guān)重要。

3.3 光譜技術(shù)測(cè)定藥物活性成分的含量

藥物所含活性成分多少是藥物的功效的重要因素，因此藥物的療效好與不好取決于藥物所含活性成分的含量。比如說(shuō)某藥集團(tuán)藥業(yè)有限公司在制造生產(chǎn)羅紅霉素片過程中，通過近紅外光譜分析技術(shù)可以時(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)其藥物中活性成分的含量。該藥物活性成分的含量可根據(jù)藥廠需求進(jìn)行調(diào)配，目的就是為了保證藥品符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，對(duì)于近紅外光譜分析技術(shù)在化學(xué)藥品生產(chǎn)過程控制應(yīng)用的相關(guān)研究和分析了，從文中敘述內(nèi)容不難看出，近紅外光譜分析技術(shù)在制造過程中進(jìn)行應(yīng)用之后，這項(xiàng)技術(shù)的特性在生產(chǎn)過程中體現(xiàn)出來(lái)，例如生產(chǎn)效率提升等，而且這些特點(diǎn)正是現(xiàn)如今化學(xué)藥品生產(chǎn)過程中所需要的。因此，這項(xiàng)技術(shù)在應(yīng)用的過程中，相關(guān)的工作人員應(yīng)該做好完善和優(yōu)化的工作，這對(duì)于現(xiàn)階段的化學(xué)藥品的生產(chǎn)是非常重要的。

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