貓爪草納米乳噴霧劑的制備及對慢性咽炎大鼠模型的影響研究

曾春姣　陳玲瓏　劉婷　李躍輝

【摘 要】 目的：制備貓爪草納米乳噴霧劑并初步考察其對慢性咽炎大鼠模型的影響。方法：通過溶解度測定，選擇溶解貓爪草提取物能力較強的油相、乳化劑和助乳化劑，繪制偽三元相圖比較納米乳區(qū)域的大小以確定輔料種類及Km值;考察貓爪草納米乳噴霧劑對大鼠慢性咽炎模型病理組織的影響，對局部病理檢查結(jié)果進行半定量分析。結(jié)果：以蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）-甘油-肉豆蔻酸異丙酯（IPM）-水（質(zhì)量比為21∶7∶10∶61）制得的貓爪草納米乳性狀良好，平均粒徑為（84±3.12）nm，多分散指數(shù)（PDI）為0.106，體系穩(wěn)定。大鼠慢性咽炎模型病理檢查結(jié)果表明，陽性藥對照組、貓爪草納米乳噴霧劑（高、中）劑量組的大鼠咽部病理學(xué)評分顯著低于模型組。結(jié)論：貓爪草納米乳噴霧劑制備簡單，納米乳粒徑小，對慢性咽炎具有一定的療效。

【關(guān)鍵詞】 貓爪草納米乳噴霧;偽三元相圖;慢性咽炎

【中圖分類號】R285.5 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）8-0018-06

Preparation of Ranunculi Ternati Radix Nano Emulsion Spray and Its Effect on Rat Model of Chronic Pharyngitis

ZENG Chunjiao1 CHEN Linglong2 LIU Ting LI Yuehui3*

1.Xiangtan Medicine&Health Vocational College，Xiangtan 411000，china;2.Affiliated Hosptol of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410006，China;3.Traditional Chinese Medicine，Changsha 410006，China

Abstract：Objective To product the Ranunculi Ternati Radix nano emulsion spray and determine its effect on the rat model of chronic pharyngitis.Methods The oil phase，emulsifiers and co-emulsifiers were selected by solubility test and phase diagram studies.The effects of the Ranunculi Ternati Radix nano emulsion spray on the pathological tissues of rats with chronic pharyngitis were investigated，and the results of local pathological examination were semi-quantitatively analyzed.Result The Ranunculi Ternati Radix nano emulsion was prepared withPolyoxyethylene castor oil EL-40，Glycerol，Isopropyl Myristate and Water （ W-W =21∶7∶10∶61）and showed good physical properties.The average particle size of the Ranunculi Ternati Radix nano emulsion was （84 ± 3.12） nm.The poly-dispersity index（ PDI） was 0.106 ，respectively，which proved that theRanunculi Ternati Radix nano emulsion formed a stable system.The pathological examination results of the rat chronic pharyngitis model showed that compared with the model group，the degree of mucosal epithelial hyperplasia and the degree of inflammatory cell infiltration in the pharyngeal tissue of the positive drug control group and the cat claw grass nanoemulsion spray （high and medium） dose group were significantly reduced.Conclusion The Ranunculi Ternati Radix nano emulsion is not only easy to prepare has small particle size，but also has a certain effect on chronic pharyngitis.

Key words：The Ranunculi Ternati Radix Nano Emulsion Spray; Pseudo-ternary Diagram Method; Chronic Pharyngitis

慢性咽炎為咽部黏膜、黏膜下及淋巴組織的彌漫性炎癥，常為上呼吸道慢性炎癥的一部分[1]。該病多見于成年人，癥狀頑固，病程長，不易治愈[2]。近年來，該病的發(fā)病率持續(xù)上升，患者主要表現(xiàn)為咽腔發(fā)癢、干燥、刺激性咳嗽等臨床癥狀，導(dǎo)致患者食欲減退、睡眠不佳、失眠等后果，給人們的身心健康造成了嚴重危害。目前臨床對于該病的治療手段，西醫(yī)常以化學(xué)藥物為主，如抗生素、組胺和糖皮質(zhì)激素等，但這些藥物多具一定的毒副作用，且僅對癥治療，療效欠佳，對于病因復(fù)雜的慢性咽炎的治療往往是治標不治本。中醫(yī)對于慢性咽炎的治療毒副作用小，善于從多途徑入手治療，治愈率一般較好，且病情不易反復(fù)，具有獨特優(yōu)勢。而從現(xiàn)階段看來，治療慢性咽炎的中藥單方或復(fù)方內(nèi)服制劑均已取得了較好的成績，而治療此類疾病效優(yōu)的外用制劑仍比較缺乏。

貓爪草Ranunculi Ternati Radix屬于我國重點發(fā)展的三類藥材之一，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、止咳祛痰等功效[3-4]，臨床用于治療肺結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、咽喉炎、腫瘤、瘧疾等癥[5-6]?，F(xiàn)代研究[7]表明，貓爪草主要含有黃酮類、苷類、揮發(fā)油、有機酸等，其中黃酮類成分含量豐富，且具有鎮(zhèn)咳、祛痰、消炎作用。目前，臨床上常用的貓爪草的制劑主要以顆粒劑和水煎湯劑為主，由于咽喉黏膜的特點為穿透性較高且酶相對較少，但藥物滯留時間短，為了延長貓爪草在咽喉黏膜的滯留時間，提高其生物利用度，將其開發(fā)成使用便利、效果上佳的納米乳噴霧劑來彌補其內(nèi)服制劑的缺陷[8-9]，對治療慢性咽炎十分有益。迄今為止有關(guān)貓爪草的外用劑型仍鮮有研究，其納米乳噴霧劑劑型亦涉及較少。該項目已成功通過正交試驗法優(yōu)選了貓爪草總黃酮的最佳醇提工藝，為促進貓爪草藥材的進一步開發(fā)利用，本文中擬利用偽三元相圖制備出貓爪草納米乳噴霧，并初步觀察了貓爪草納米乳噴霧對慢性咽炎大鼠模型的影響，以期為該制劑的研發(fā)提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 試劑與樣品 貓爪草藥材（昌都振興中藥飲片實業(yè)有限公司，批號18053002）、貓爪草提取物（自制，批號：20181126）;聚氧乙烯醚氫化蓖麻油（RH40）（批號：20170613）、山梨醇酐油酸酯-80（司盤80）（批號：20170911）、聚山梨酯-80（吐溫80）（批號：20170809）、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）（批號：20170718）、油酸乙酯（批號：20170820）、蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）（批號：20170824）、液體石蠟（批號：20170911）、卵磷脂（批號：20170628）均購自武漢遠成共創(chuàng)科技有限公司;丙三醇（批號：000120170104）、丙二醇、和1，3-丁二醇均購自中國醫(yī)藥集團上?；瘜W(xué)試劑公司、貓爪草納米乳噴霧劑（湖南省中醫(yī)藥研究院制劑室提供，批號20190325）、復(fù)方一枝黃花噴霧劑（貴州百靈企業(yè)集團制藥股份有限公司，批號20180415，國藥準字Z20025898）。

1.2 儀器 YP5102型電子天平（上海光正醫(yī)療有限公司）;78HW-1型恒溫磁力攪拌器（杭州儀表電機廠）;DK-98-Ⅱ恒溫水浴鍋（天津市泰斯特儀器有限公司）;SKP02.420型電熱恒溫培養(yǎng)箱（黃石恒豐醫(yī)療器械有限公司）;BCD-208K型冰箱（青島海爾股份有限公司）;JEM-1230型電子顯微鏡（日本電子公司）;TGL-16B臺式高速離心機（湖南星科科學(xué)儀器有限公司）;UV-2450型紫外分光光度計（上海奧析科學(xué)儀器有限公司）;ZEN3690 粒子檢測儀（馬爾文儀器有限公司）;電子天平（梅特勒-多儀器有限公司）;病理圖像分析儀（OLYMPUSDP71，奧林巴斯映像銷售有限公司）;HX2002T電子天平（慈溪市天東衡器廠）;LEICABM2135型石蠟切片機。

1.3 動物 SPF級SD大鼠60只，體重180～200 g，雌雄各半，購于湖南斯萊克景達實驗動物有限公司，實驗動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（湘）2016-0002，飼養(yǎng)于湖南省中醫(yī)藥研究院實驗動物中心，所有實驗動物于SPF級屏障環(huán)境中飼養(yǎng)，飼養(yǎng)環(huán)境通風(fēng)良好，室溫20～25℃，相對濕度55%～75%，12 h光照晝夜循環(huán)。

2 方法與結(jié)果

2.1 貓爪草納米乳的制備工藝研究

2.1.1 貓爪草提取物的制備 以總黃酮提取量和浸膏得率的綜合評分為評價指標，通過正交試驗優(yōu)選的貓爪草的提取工藝。按照已確定的工藝制備貓爪草提取物：在60°C的溫度條件下，稱取適量貓爪草粗粉加乙醇回流提取2次，第1次加8倍量75%乙醇提取1.5 h，第2次加7倍量75%乙醇提取1 h;合并兩次提取液過濾，在溫度為60～70℃和真空度為-0.08Mpa的條件減壓濃縮干燥得貓爪草提取物。

2.1.2 溶解度試驗 在預(yù)實驗的基礎(chǔ)上，比較貓爪草提取物在不同油相（IPM、油酸乙酯、液體石蠟、卵磷脂）、乳化劑（Tween-80、RH40、EL-40、Span-80）和助乳化劑（正丁醇、丙三醇、1，2-丙二醇、無水乙醇）中的溶解度。取上述12種輔料各2 mL分別置于具塞離心管中，每根離心管分別加入足量的貓爪草提取物，密封后置于渦旋混合器上渦旋20 min，使藥物充分溶解，然后將混合物于3000 r/min的轉(zhuǎn)速下離心15 min，吸取上清液1 mL，用甲醇稀釋至50 mL，再吸取甲醇液3 mL，置于25 mL容量瓶中，加水3 mL，加5%NaNO2溶液1 mL，搖勻，放置6 min，加NaOH試液10 mL，再加水至刻度，搖勻，放置15分鐘，以相應(yīng)的試劑為空白，照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2015年版四部通則0401），測定吸光度在500 nm波長處，測定總黃酮含量，計算貓爪草提取物的不同輔料中的溶解度。結(jié)果見表1。

為使制劑對藥物有最大的增溶能力，必須選擇對藥物溶解度較大的油相、乳化劑和助乳化劑。由表1可知，貓爪草提取物在油相（IPM、油酸乙酯、卵磷脂）、乳化劑（EL-40、Span-80、RH40）和助乳化劑（丙三醇、無水乙醇）中溶解度較高;在助乳化劑中，貓爪草提取物在丙三醇的溶解度最大，且丙三醇的副作用少。故初步確定IPM、油酸乙酯、卵磷脂為納米乳的備選油相;EL-40、Span-80、RH40為納米乳的備選乳化劑，助乳化劑為丙三醇。

2.1.3? 油相的確定 由上步溶解度試驗確定丙三醇為本品納米乳處方中的助乳化劑，將乳化劑（EL-40）和助乳化劑（丙三醇）按3∶1的質(zhì)量比（Km）均勻混合成混合乳化劑，然后將混合乳化劑與油相（IPM、油酸乙酯和卵磷脂）按質(zhì)量比 1∶9、2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2、9∶1比例分別混合，在磁力攪拌下，緩慢加入蒸餾水滴定，直至溶液呈穩(wěn)定透明，記錄體系變化時各相滴定終點的用量。采用Origin8.0軟件，分別以水相、油相及混合乳化劑為3個頂點， 繪制偽三元相圖，通過偽三元相圖形成納米乳面積區(qū)域的大小的方法來確定油相，結(jié)果見圖1。

圖1為Km為3∶1時，3種不同油相的偽三元相圖，由此可見以IPM為油相時，形成的納米乳面積最大，確定IPM作為本處方中納米乳的油相。結(jié)合溶解度試驗結(jié)果，選定油相為IPM，助乳化劑為丙三醇，進行后續(xù)試驗。

2.1.4乳化劑的確定 將3種乳化劑（EL-40、Span-80、RH40）與助乳化劑（丙三醇）按3∶1的質(zhì)量比（Km）均勻混合成混合乳化劑，再與油相（IPM）按質(zhì)量比1∶9、2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2、9∶1比例分別混合，按“2.2.3”項下繪制偽三元相圖，結(jié)果見圖2。

圖2為Km為3∶1時，3種不同乳化劑的偽三元相圖，由此可見以EL-40為乳化劑時，形成的納米乳面積最大，確定EL-40作為本處方中納米乳的乳化劑。因此確定本處方中納米乳的組成為：IPM（油相）-EL-40（乳化劑）-丙三醇（助乳化劑）。

2.1.5? Km值的確定為進一步優(yōu)化納米乳的處方體系，考察不同Km對納米乳化區(qū)域的影響，繼續(xù)使用水滴定法繪制偽三元相圖的辦法確定最佳的納米乳處方，將EL-40（乳化劑）與丙三醇（助乳化劑）按質(zhì)量比（Km）為2∶1、3∶1、4∶1混合作為混合乳化劑，再與IPM（油相）按照1∶9、2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2、9∶1比例分別混合，按“2.2.3”項下繪制偽三元相圖，結(jié)果見圖3。

由偽三元圖可知，當乳化劑和組乳化劑的質(zhì)量比（Km）為3∶1時，形成的納米乳區(qū)域最大，因此最終選擇Km值為3∶1的納米乳體系。

2.1.6 貓爪草納米乳的制備 以IPM為油相，EL-40為乳化劑，丙三醇為助乳化劑，從Km值為3∶1的偽三元相圖中選擇處方，油相-乳化劑-助乳化劑=10∶21∶7∶60，精密稱取除水以外的輔料，再精密稱取貓爪草提取物適量加入上述輔料，37 ℃恒溫水浴磁力攪拌使貓爪草提取物完全溶解，在攪拌下滴加處方量的水相，即得澄清透明貓爪草提取物納米乳，裝入冷噴壺即得貓爪草納米乳噴霧劑。

2.1.7 貓爪草納米乳粒徑的測定 取貓爪草納米乳5 mL，使用激光粒度分析儀測定其粒徑。以聚苯乙烯球形小珠士作為外標、光散射測定角度為90°進行測定。結(jié)果表明，貓爪草納米乳的平均粒徑為（84±3.12）nm，PDI為0.106。結(jié)果見圖4。

2.1.8 貓爪草納米乳穩(wěn)定性研究 采用恒溫加速試驗考察，取貓爪草納米乳于-5、25、45、65 ℃及相對濕度在75%的條件下保存，分別于5 d、10 d后，取樣觀察其外觀;取貓爪草納米乳于離心管中，10000 r/min離心25 min，考察其外觀，結(jié)果如表2。

從上述試驗結(jié)果可得知，貓爪草納米乳在不同的環(huán)境中均能得到澄清透明的液體，表明貓爪草納米乳穩(wěn)定性良好。

2.2 貓爪草納米乳對慢性咽炎大鼠模型的影響

2.2.1 造模及分組[10] 取SPF級SD大鼠60只，雌雄各半，隨機分空白組、模型組、陽性對照組（復(fù)方一枝黃花噴霧劑）、貓爪草高劑量組、貓爪草中劑量組、貓爪草低劑量組，共6組，每組10只。以苦味酸標記，并記錄每只大鼠的重量，各組大鼠均用普通飼料喂養(yǎng)，自由飲水。陽性對照組、貓爪草高劑量組、貓爪草中劑量組、貓爪草低劑量組，上、下午各用2.5%氨水噴其咽部1次，每次用噴霧器噴3撳，連續(xù)15 d;空白組同法予蒸餾水噴咽部，連續(xù)15 d。每日觀察大鼠的納食、活動量、飲水量、口腔分泌物及有無搔抓口咽部動作等，并每日觀察大鼠咽部1次。模型組于第16天用10%水合氯醛麻醉后，處死動物，分離咽部組織以供作病理切片觀察。造模完成后，連續(xù)5 d參照李儀奎《中藥藥理實驗方法學(xué)》中的人與動物劑量換算方法，陽性對照組每天按0.25 g/kg劑量給藥;貓爪草高劑量組、貓爪草中劑量組、貓爪草低劑量組每天劑量按0.6 g/kg、0.3 g/kg、0.15 g/kg給藥;空白組予同體積蒸餾水。

2.2.2 病理形態(tài)學(xué)觀察 處死大鼠，分離咽部組織用10%中性甲醛固定，石蠟包埋切片，作常規(guī)石蠟切片，HE 染色，中性樹脂封片，并于光鏡下觀察各 組大鼠咽組織病理變化，并進行病理評分[11]：觀察標本是否有上皮細胞壞死脫落、炎細胞浸潤、間質(zhì)水腫等情況。其中炎細胞浸潤計3分，出現(xiàn)上皮細胞壞死脫落計1分，間質(zhì)水腫計1分。

2.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理，計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用方差分析;病理形態(tài)學(xué)觀察的組間比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.4 實驗結(jié)果 貓爪草納米乳對慢性咽炎大鼠咽部組織病理形態(tài)學(xué)的影響見圖5和表3。

空白對照組： 咽部黏膜層次結(jié)構(gòu)清晰，復(fù)層鱗狀上皮光滑完整，表層角化過度，黏膜下層未見水腫，可見個別炎細胞浸潤（圖5-A）。

模型對照組： 咽部黏膜復(fù)層鱗狀上皮壞死、脫落，黏膜下層增厚，間質(zhì)水腫、血管擴張充血，大量炎細胞浸潤（圖5-B）。

陽性對照組、貓爪草高劑量組、貓爪草中劑量組：咽部黏膜復(fù)層鱗狀上皮欠光滑，黏膜下層可見輕度水腫和血管擴張充血，散在少量炎細胞浸潤（圖5-C、D、E）。

貓爪草低劑量組： 咽部黏膜復(fù)層鱗狀上皮局灶脫落，固有層及黏膜下層水腫，大量炎細胞浸潤（圖5-F）。

實驗顯示，與空白對照組比較，模型對照組大鼠病理學(xué)評分顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;與模型對照組比較，陽性對照組、貓爪草高劑量組大鼠病理學(xué)評分顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;貓爪草中劑量組大鼠病理學(xué)評分顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

納米乳又稱微乳，是由水、油、表面活性劑和助表面活性劑等自發(fā)形成，粒徑為1～100 nm的熱力學(xué)穩(wěn)定、各向同性，透明或半透明的均相分散體系，由于其便于制備、作為藥物載體具有緩釋和靶向的作用，從而備受關(guān)注[12-13]。偽三元相圖法是目前國內(nèi)、外研究微乳的主要手段之一[14]，其主要目的是研究制備相圖時微乳相及其它狀態(tài)的分布區(qū)域情況，并考察不同組分配比時的性狀變化。該法可以通過微乳相面積的大小來判定微乳體系的相對穩(wěn)定程度，并通過選擇微乳區(qū)域中含乳化劑較少的點來確定制備微乳的各組分的大致比例[15]。本實驗通過溶解度考察篩選出了適合制備貓爪草納米乳的油相、乳化劑和助乳化劑，采用水滴定法繪制偽三元相圖確定油相和乳化劑種類及Km。將貓爪草提取物制備成納米乳劑型后，所得納米乳粒徑小且呈正態(tài)分布，納米乳系統(tǒng)穩(wěn)定，性狀良好，澄清透明，不易分層和絮凝。

為了初步考察貓爪草納米乳對慢性咽炎的影響，本實驗采用低濃度氨水直接噴霧法長時間刺激大鼠咽部黏膜，建立慢性咽炎大鼠模型，操作方法簡單安全，是目前使用最廣泛的模型建立方法[16]。實驗結(jié)果顯示：空白對照組咽部黏膜層次結(jié)構(gòu)清晰，復(fù)層鱗狀上皮光滑完整，表層角化過度，黏膜下層未見水腫，可見個別炎細胞浸潤;模型對照組咽部黏膜復(fù)層鱗狀上皮壞死、脫落，黏膜下層增厚，間質(zhì)水腫、血管擴張充血，大量炎細胞浸潤。經(jīng)復(fù)方一枝黃花噴霧劑和貓爪草納米乳噴霧劑干預(yù)后，慢性咽炎模型咽黏膜上皮細胞的增生和炎癥細胞的浸潤均有一定程度的緩解作用，動物咽部組織病理學(xué)評分顯著降低，說明貓爪草納米乳噴霧劑對慢性咽炎具有一定的療效，本文將對該制劑的深入研發(fā)奠定實驗基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2020-01-19 編輯：劉 斌）

基金項目：湖南省教育廳科學(xué)研究項目（17C1568）;湘潭市科技局指導(dǎo)計劃項目（ZJ20171026）。

作者簡介：曾春姣（1981-），女，漢族，碩士，副教授，研究方向為藥物制劑和藥物活性。E-mail：43192095@qq.com

通信作者：李躍輝（ 1978-） ，女，漢族，碩士，研究員，研究方向為中藥制劑與分析工作。E-mail：410256518@ qq.com