玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床觀察

李洪生，劉華

(錦州醫(yī)科大學(xué)，遼寧 錦州 121000)

RVO是繼糖尿病性視網(wǎng)膜病變后的視網(wǎng)膜血管性疾病?；颊哂忻黠@視力下降表現(xiàn)，影響正常生活。RVO分為CRVO、BRVO。具體病因、發(fā)病機制尚不完全清楚，疾病的發(fā)生可能是是視網(wǎng)膜靜脈內(nèi)血栓形成、繼發(fā)性血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、慢性炎癥導(dǎo)致的視網(wǎng)膜靜脈回流;視盤篩板處視網(wǎng)膜動、靜脈擁擠情況下，視網(wǎng)膜中央靜脈僵硬，從而導(dǎo)致血流紊亂、血栓。流行數(shù)據(jù)調(diào)查指出，RVO患病人群以中老年人為主，也是導(dǎo)致中老年人視力下降的眼底血管性疾病，疾病的發(fā)生是多方面因素結(jié)果，包括眼部危險因素(眼解剖因素、青光眼、屈光狀態(tài)等)、全身因素(年齡、心血管疾病等)[1]。另外，年輕患者中央靜脈阻塞與炎癥(如高半胱氨酸鹽酸鹽血癥)等因素存在，以及口服避孕藥物等[2]。RVO 眼底有受累視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴張以及血管內(nèi)血栓等表現(xiàn)，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲出液體積聚細(xì)胞外間隙，血管周圍鄰近位置有血液渦流、血栓栓塞。另外，RVO 可導(dǎo)致視網(wǎng)膜動脈血流減少以及組織缺氧，產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子VEGF，液體滲出血管，晚期階段導(dǎo)致黃斑水ME、新生血管，進而不同程度上影響患者的視力狀況[3]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，ME是CRVO后主要并發(fā)癥代表，主要是黃斑區(qū)局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障/視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞屏障功能損害導(dǎo)致的血液成分滲漏、水腫。長期水腫情況下，有黃斑退行性變等損害風(fēng)險，進而嚴(yán)重影響患者視力狀況，降低患者生活質(zhì)量。另外，難治性ME是CRVO后視力喪失的主因。所以快速且有效的消退黃斑水腫是確?；颊咭暳謴?fù)的關(guān)鍵。所以，如何有效治療成為RVO繼發(fā)黃斑水腫臨床工作研究的要點之一。其中，抗VEGF藥康柏西普是主要應(yīng)用藥物，用藥后能夠在抑制黃斑下異常血管生長、滲漏的基礎(chǔ)上改善黃斑水腫，且用藥安全性方面獲得認(rèn)可，具有安全性、有效性價值。進入抗血管內(nèi)皮生長因子VEGF治療眼病階段，雷珠單抗作為單靶點抗VEGF-A藥物廣泛用于新生血管性眼病治療中?？筕EGF融合蛋白康柏西普是多靶點基因工程抗體類藥物，2013年年底批準(zhǔn)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫等疾病臨床試驗中[4]。康柏西普是一種人VEGF受體1(VEGF receptor-1，VEGFR-1)和VEGFR-2細(xì)胞外區(qū)域部分、人IgG Fc片段的融合蛋白，與VEGFTrap-Eye結(jié)構(gòu)類似?？蛋匚髌瞻琕EGFR-2(KDR)中的Ig樣區(qū)域4(KDRD4)。能夠改善三維結(jié)構(gòu)、增加二聚作用，與VEGF緊密結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)，此藥物能夠成功且有效的阻礙VEGF-A所有亞型、胎盤生長因子PIGF受體結(jié)合，并抑制新生血管形成[5]?；诖耍疚木臀以貉劭剖罩蔚腞VO繼發(fā)黃斑水腫患者為例進行研究，總結(jié)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

觀察對象時間選自2019年5月至2020年3月期間，均為RVO繼發(fā)黃斑水腫患者，患者均經(jīng)熒光素眼底血管造影、OCT等檢查確診，共48例(48眼)。排除嚴(yán)重白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變等因素導(dǎo)致的黃斑水腫。48例患者中，RVO患者16例(16眼)，BRVO患者32例(32眼)，給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療；病程3 d～12個月，年齡33～84歲，平均62.4歲。術(shù)前，對RVO繼發(fā)黃斑水腫患者進行最佳矯正視力BCVA、裂隙燈、眼壓等檢查，患者BCVA<0.6。OCT顯示黃斑區(qū)水腫，未行玻璃體手術(shù)治療。治療方案1+PRN，復(fù)查視力、OCT，根據(jù)注射后4 w隨訪結(jié)果判斷是否繼續(xù)注射。再次注射指征：注射4 w后患者視力以及黃斑區(qū)水腫基本無變化，無提高表現(xiàn)；治療后患者視力曾提高，但病情反復(fù)情況明顯；新發(fā)黃斑水腫，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度CMT增厚>100 μm。

1.2 方法

術(shù)前，告知患者以及家屬疾病知識、治療相關(guān)事宜，強調(diào)玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普價值、可能發(fā)生的并發(fā)癥情況、應(yīng)急措施等，從而建立患者和家屬的心理準(zhǔn)備度，確保其知情自愿簽署手術(shù)知情同意書。術(shù)前3 d，以可樂必妥滴眼液滴眼6次/日，連續(xù)滴眼3 d。手術(shù)治療部位選擇患者的睫狀體平坦部進針，向玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液0.5 mg/0.05 mL，使用注射器(1 mL)、30G針頭，注射1次成功，手術(shù)順利，患者術(shù)中無并發(fā)癥。術(shù)后，以可樂必妥滴眼液滴眼6次/日，連續(xù)滴眼3 d。

1.3 術(shù)后隨訪

術(shù)后1/2/4 w 以及3個月復(fù)查，復(fù)查檢查患者的BCVA、眼壓、OCT檢查等，OCT檢查需復(fù)查同一經(jīng)線視網(wǎng)膜厚度。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)張惠蓉標(biāo)準(zhǔn)判定視力：≥0.1者，治療后患者的視力提高/減退>2視力增進/下降，<2行為不變；<0.1者，治療后患者的視力每增減≥0.02為視力增進/下降，反之即無變化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

48例(48眼)患者治療后，注射1次、2次、3次、4次分別為20眼、12眼、8眼、8眼，占比率分別為41.67%、25%、16.67%、16.67%，視網(wǎng)膜光凝術(shù)5人。

2.2 視力

所有患者視力在第1次注射術(shù)后1 w均有提高，術(shù)后2 w視力穩(wěn)定，近4 w部分患者視力有所下降。根據(jù)患者OCT結(jié)果予以再次注射，以第1次注射前視力及CMT值為基線標(biāo)準(zhǔn)，在術(shù)后3個月的末次隨訪時，48眼中35眼(72.91%)視力提高，13眼視力無變化(27.08%)。術(shù)后1 w、2 w、4 w、3個月的視力和基線比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 CMT

初始CMT為(489.06±136.72)μm，第1次注射術(shù)后1 w為(288.98 ±50.89)μm，2 w為(246.32±50.62)μm，4 w為(344.77±84.23)μm，3個月為(351.33±95.70)μm，與術(shù)前相比明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.4 最佳矯正視力(標(biāo)準(zhǔn)化logMAR)

初始為 0.891±0.451，治療后1 w、2 w、1個月、3個月患眼的最佳矯正視力(標(biāo)準(zhǔn)化logMAR)分別為0.454±0.336，0.391±0.364、0.438±0.358、0.509±0.317，與術(shù)前相比明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 術(shù)前后不同時期CMT與BCVA值

2.5 不良反應(yīng)

所有患者治療后患眼無白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥以及心、腦血管全身不良反應(yīng)。其中，2例患者發(fā)生結(jié)膜下出血，未行相關(guān)治療2 w后自行吸收；5例患者因經(jīng)濟原因在2針后予以視網(wǎng)膜光凝治療。

3 討 論

RVO是常見視網(wǎng)膜血管病，病理機制尚未完全明確。視網(wǎng)膜靜脈充血、腫脹伴隨視網(wǎng)膜出血、水腫[6]，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變處VEGF表達上調(diào)，血、視網(wǎng)膜屏障損傷，形成黃斑水腫[7]。黃斑水腫是RVO常見并發(fā)癥，發(fā)生率接近50%[8]。RVO繼發(fā)黃斑水腫嚴(yán)重影響患者的視力狀況。其治療手段較多，包括激光光凝、手術(shù)、藥物治療。其中，黃斑區(qū)格柵樣光凝治療可以促進視網(wǎng)膜滲出、黃斑水腫吸收，但是在改善患者視力方面效果并不明顯。近些年來微脈沖治療黃斑水腫也得到越來越多人的青睞，但其對于黃斑超過其厚度400 μm時作用較弱，且對于RVO發(fā)生的黃斑水腫暫沒有報道。動靜脈鞘切開術(shù)治療效果并不明確，且增加了出血、感染等并發(fā)癥風(fēng)險，影響患者手術(shù)治療的安全性。玻璃體腔內(nèi)注射激素類藥物可以提高視力，但適應(yīng)癥有限，并發(fā)性白內(nèi)障等并發(fā)癥風(fēng)險較高，少于探求安全且有效的藥物是眼科治療眼疾的重點。

VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、增生，增加血管通透性[9]。眼科臨床工作中，抗VEGF類藥物為黃斑水腫疾病的治療提供了新方向?？蛋匚髌盏淖饔脵C制是外源性VEGF受體、機體VEGF受體競爭性結(jié)合VEGF，激活受體胞內(nèi)端酪氨酸激酶的基礎(chǔ)上可以抑制新生血管形成，減輕黃斑水腫[10-11]。本文研究指出，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普患者單次注藥術(shù)后1 w視力開始有提高表現(xiàn)，且術(shù)后2 w矯正視力最佳，3個月部分患者黃斑區(qū)厚度增加且視力下降。由此說明，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普可以提高視力，減輕黃斑區(qū)水腫，短期內(nèi)治療效果良好。

但本研究仍存在一定的局限性，例如觀察時間短，病例數(shù)少等問題，有待大樣本進一步研究。近年來，VEGF、血小板衍生生長因PDGF、色素上皮衍生因子PEDF、炎癥相關(guān)因子相互作用研究，為新生血管性疾病治療提供了新的思路。多靶點新型藥物為RVO致黃斑水腫治療提供了新的契機。希望日后相似藥物在作用時間上有一定的延長，將會大大降低注射次數(shù)與風(fēng)險，使之受益于更多的患者。