明礬催化Friedel-Crafts反應(yīng)“一鍋法”合成蒽醌

曾圣威 江金娥 林雯毓

摘 ? ? ?要： 蒽醌及其衍生物具有較高的消炎、抗菌、抗腫瘤等生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。以鄰苯二甲酸酐和苯的衍生物為原料，在明礬、氧化鋁、氯化鈉的熔融體系中，通過Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)和脫水反應(yīng)，“一鍋法”合成了16種蒽醌衍生物，產(chǎn)率為31%～86%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和HPLC/MS/MS （ESI）表征，并提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。

關(guān) ?鍵 ?詞：蒽醌; ?綠色合成; ?Friedel-Crafts反應(yīng); ?明礬

中圖分類號：O621.3 ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）08-1592-04

Abstract： Anthraquinone and its derivatives have high anti-inflammatory， antibacterial， antitumor and other biological activities， which have been widely applied in medicine and drugs. In this paper， 16 kinds of anthraquinones were synthesized via Friedel-Crafts acylation reaction with phthalic anhydride and benzene derivatives as raw materials and dehydration reaction in the melting system of alum， alumina and sodium chloride. The yield was 31%～86%， and the structures were characterized by 1H NMR， 13C NMR and HPLC/MS/MS （ESI）， and the possible mechanism was proposed.

Key words： Anthraquinone; Green chemistry; Friedel-Crafts reaction; Alum

蒽醌（anthraquinones），是一種常見的天然醌類化合物，是許多中藥如何首烏、大黃、虎杖等的主要活性成分[1]。蒽醌及其衍生物因具有消炎、抗腫瘤等活性，在藥學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注[2]。例如，大黃酸（Rhein）是從蓼科植物虎杖的根莖中提取的天然蒽醌，可用于治療退行性骨關(guān)節(jié)炎[3];米托蒽醌（mitoxantrone），能抑制細(xì)胞中DNA和RNA的合成，對白血病、乳腺癌以及惡性淋巴瘤有很高的療效，且毒性低[4];烷基蒽醌，是生產(chǎn)雙氧水的重要催化劑，在化工領(lǐng)域已經(jīng)取得了非常廣泛的商業(yè)應(yīng)用[5-7]。此外，蒽醌還可以作為化學(xué)傳感器[8]，用于合成有機(jī)凝膠[9]、液晶[10]、有機(jī)半導(dǎo)體[11]等功能器件。

鑒于蒽醌在醫(yī)藥、化工、材料等領(lǐng)域的重要用途，研究者們開發(fā)出了多種該類化合物的合成方法[12]，如苯酐的Friedel-Crafts反應(yīng)[13]、Diels-Alder反應(yīng)[14]、過渡金屬介導(dǎo)的[2+2+2]環(huán)化反應(yīng)[15]、苯酞的陰離子環(huán)化反應(yīng)[16]、羰-烯反應(yīng)[17]等。2015年，Lee等[18]提出了一種基于苯醌與α，β-不飽和醛在高溫下通過苯并環(huán)化合成蒽醌的策略。2017年，Hong等[19]通過有氧光催化的Heck反應(yīng)，以二苯基乙酸與烯烴為底物制備得到了一系列蒽醌衍生物。

本文在苯酐的Friedel-Crafts?；磻?yīng)基礎(chǔ)上，以明礬、氧化鋁、氯化鈉的共熔體為反應(yīng)媒介，實(shí)現(xiàn)了蒽醌的一鍋法合成。與傳統(tǒng)方法相比，本反應(yīng)工藝簡單、成本低廉，無須使用大量的硫酸和有機(jī)溶劑，既節(jié)約了成本，又減少了對環(huán)境的污染，符合綠色化學(xué)的理念。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1 ?儀器與試劑

WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司），Bruker Avance III 500 MHz核磁共振儀（德國Bruker公司，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)），TSQ Quantum HPLC/MS/MS液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（ESI電離源，美國Finnigan公司）。鄰苯二甲酸酐、對苯二酚等化學(xué)試劑均為分析純，購自上海麥克林生化科技有限公司。

1.2 ?蒽醌衍生物的合成

在150 mL單口燒瓶中加入明礬（KAl（SO4）2·12H2O） 4.74 g（10 mmol），Al2O3（0.5 g 5 mmol），NaCl （1.24 g 20 mmol），機(jī)械攪拌下，逐漸升溫至95 ℃，至固體完全熔化后升溫至100 ℃，繼續(xù)加熱攪拌0.5 h，分別加入鄰苯二甲酸酐1.48 g（10 mmol），苯衍生物 10 mmol，攪拌均勻后，升溫至120 ℃，繼續(xù)反應(yīng)，TLC監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃?。? × 50 mL ），合并有機(jī)相，無水MgSO4干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，得粗品，用石油醚與乙酸乙酯（體積比為3∶1）為展開劑，經(jīng)硅膠柱層析純化，得目標(biāo)產(chǎn)物3a ～ 3p（圖 1）。

1，4-二羥基蒽醌（3a）： 橘黃色晶體，產(chǎn)率86%， m.p. 193～196 ℃; 1H NMR δ： 12.47（s，1H），8.19～8.29（m，1H），7.85（d，J=4.5 Hz，1H），7.37（d，J=4.5 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.3，154.6，132.9，132.1，127.6，125.1，113.3;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H7O2 {[M-H]-} 239.03，found 239.02。

1，3-二羥基蒽醌（3b）： 橘黃色晶體，產(chǎn)率84%， m.p. 265～268 ℃; 1H NMR δ： 12.05（s，1H），11.86（s，1H），8.18～8.30（m，2H），7.84（d，J=4.6 Hz，2H）;6.75 （s，1H）， 6.48（s，1H）; 13C NMR δ： 184.5，181.1，167.4，165.2，135.3，134.6，133.7，132.5，125.9，108.7，107.8，106.5;MS（ESI） m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-}239.03，found 239.02。

1，2-二羥基蒽醌（3c）： 橘黃色晶體，產(chǎn)率56%， m.p. 263～266 ℃; 1H NMR δ： 12.68（s，1H），11.78（s，1H），8.17～26（m，2H），7.85（d，J=4.4 Hz，2H），7.25（s，1H），7.18（s，1H）;13C NMR δ： 184.8，181.5，152.4，149.6，133.8，132.7，131.8，126.8，124.8，122.7，120.3，118.8;MS（ESI）m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-} 239.03，found 239.04。

2，3-二羥基蒽醌（3d）： 橘黃色晶體，產(chǎn)率31%， m.p. 260～263 ℃; 1H NMR δ： 10.02（s，1H），8.18～8.27（m，1H），7.85（d，J=4.6 Hz，1H），7.04（s，1H）;13C NMR δ： 184.5，181.1，167.4，165.2，135.3，134.6， 133.7，132.5，125.9，108.7，107.8，106.5;MS（ESI） m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-}239.03，found 239.03。

1，4-二甲基蒽醌（3e）： 亮黃色晶體，產(chǎn)率85%， m.p. 138～140 ℃;1H NMR δ： 8.18～8.28（m，1H），7.85（d，J=4.8 Hz，1H），7.42（d，J=4.8 Hz，1H）， 2.79（s，3H）;13C NMR δ： 182.6，138.2，135.8，134.2，133.3，132.6，127.5，22.9;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.07。

1，3-二甲基蒽醌（3f）： 黃色固體，產(chǎn)率87%， m.p. 181～183 ℃;1H NMR δ： 8.19～8.29（m，2H），7.84（d，J=5.0 Hz，2H），7.52（s，1H），7.43（s，1H），2.64（s，3H），2.37（s，3H）; 13C NMR δ： 184.2，182.6，141.7，139.6，134.3，133.7，133.5，132.5，126.7，122.8，26.8，22.5;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.06。

2，3-二甲基蒽醌（3g）： 黃色晶體，產(chǎn)率48%， m.p. 208～210 ℃; 1H NMR δ： 8.38（d，J=4.5 Hz，1H），8.20～8.29（m，1H），7.59（s，1H），2.56（s，3H）;13C NMR δ： 181.5，142.3，134.7，133.5，131.2，130.1，126.7，22.7;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.08。

2-甲基蒽醌（3 h）： 淡黃色晶體，產(chǎn)率56%， m.p. 170～173 ℃;1H NMR δ： 8.36（d，J=4.6 Hz，2H），8.18～8.27（m，2H），7.75（d，J=4.2 Hz，1H），7.68（s，1H），7.47（d，J=4.2 Hz，1H），2.68（s，3H）;13C NMR δ： 182.1，181.8，133.5，130.6，133.6，145.1，127.6，129.9，126.9，126.5，135.4，132.1，131.8，22.3;MS（ESI）m/z： Calcd for C15H11O2 {[M+H]+} 223.07，found 223.08。

2-溴蒽醌（3i）： 淡黃色晶體，產(chǎn)率54%，m.p. 207～208 ℃;1H NMR δ： 8.38（d，J=4.8 Hz，2H）， 8.17～6.26（m，2H），8.02（s，1H），7.88（d，J=4.2 Hz，1H），7.76（d，J=4.2 Hz，1H）; 13C NMR δ： 186.3， 182.3，141.9，137.2，135.3，134.2，133.8，133.1， 132.8，129.6，129.1，127.2，122.8，121.5;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H8BrO2 {[M+H]+} 286.96，found 286.94（100），288.96（98）。

2-氯蒽醌（3j）： 淡黃色針狀晶體，產(chǎn)率55%， m.p. 209～211 ℃;1H NMR δ： 8.37（d，J=4.8 Hz，2H），8.17～8.27（m，2H），8.08（s，1H），7.91（d，J=4.2 Hz，1H），7.81（d，J=4.2 Hz，1H）;13C NMR δ： 186.6，182.4，142.1，137.5，135.6，134.4，133.8，133.2，132.6，129.1，128.2，127.3，121.9，121.1;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H8ClO2 {[M+H]+} 242.01，found 241.99（100），244.00 （32）。

1-羥基-4-氟蒽醌（3k）： 淺黃色晶體，產(chǎn)率52%， m.p.182～185 ℃;1H NMR δ： 8.10～8.29（m，2H）， 7.88（d，J=4.6 Hz，2H），7.32 （d，J=4.5 Hz，1H），7.11（d，J=4.5 Hz，1H）;13C NMR δ： 182.5，180.6， 157.6，153.4，133.8，131.1，126.6，125.4，123.3， 122.5，121.1，120.3;MS（ESI）m/z： Calcd for C14H6FO3 {[M-H]-} 241.03，found 241.05。

1-羥基-4-氯蒽醌（3l）： 黃色晶體，產(chǎn)率56%， m.p.201～204 ℃;1H NMR δ： 12.62（s，1H），8.20～8.28（m，2H），7.86（d，J=4.2 Hz，2H），7.54（d，J=4.2 Hz，1H），7.04（d，J=4.3 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.4，160.1，133.5，132.6，131.4，127.8，126.2，125.6，124.1，123.2，122.3，121.2，120.5;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H6ClO3 {[M-H]-} 257.00，found 256.98（100），258.99（33）。

1-羥基-4-溴蒽醌（3m）： 橘黃色固體，產(chǎn)率64%，m.p. 212～214 ℃;1H NMR δ： 2.47（s，1H，8.19～8.29（m，2H），7.85（d，J=4.5 Hz，2H），7.66（d，J=4.4 Hz，1H），6.99（d，J=4.5 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.1，160.9，140.3，133.9，133.1，132.1，126.8，126.5，124.2，122.6，115.3;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H6BrO3{[M-H]-} 300.95，found 300.96（100），302.96（98）。

1-羥基-4-碘蒽醌（3n）： 橘黃色固體，產(chǎn)率74%，m.p.220～223 ℃;1H NMR δ： 12.43（s，1H），8.18～8.27（m，2H），7.84（d，J=4.4 Hz，2H），7.59（d，J=4.5 Hz，1H），6.87（d，J=4.5 Hz，1H）;13C NMR δ： 182.1，180.8，160.3，142.4，133.8，132.7，126.3，125.6，123.9，122.1，86.7;MS（ESI）m/z： Calcd for C14H6IO3 {[M-H]-}348.94，found 348.93。

1-甲基-4-羥基蒽醌（3o）： 黃色晶體，產(chǎn)率82%，m.p. 173～176 ℃;1H NMR δ： 12.42（s，1H），8.17～8.26（m，2H），7.83（d，J=4.6 Hz，2H），7.28（d，J=4.5 Hz，1H），7.03（d，J=4.5 Hz，1H），2.66（s，3H）;13C NMR δ： 184.6，181.7，158.2，135.7，135.1，133.2，131.4，126.7，126.1，122.7，120.6，23.1;MS（ESI）m/z：Calcd for C15H9O3 {[M-H]-} 237.06，found 237.05。

1-羥基-4-甲氧基蒽醌（3p）： 黃色晶體，產(chǎn)率84%，m.p. 186～189 ℃;1H NMR δ： 12.41（s，1H），8.20～8.29（m，2H），7.85（d，J=4.8 Hz，2H），7.54（d，J=4.8 Hz，1H），7.06（d，J=4.8 Hz，1H），3.39（s，3H）;13C NMR δ： 186.2，182.1，157.0，152.2，133.7，133.2，132.1，127.0，126.5，123.5，118.3，114.8，55.9;MS （ESI） m/z：Calcd for C15H9O4 {[M-H]-} 253.05，found 253.02。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?合成

本反應(yīng)以明礬、氧化鋁與氯化鈉的固熔體為反應(yīng)介質(zhì)，其中明礬與氧化鋁是該反應(yīng)的主要催化劑。為了使兩者易于融化為均勻的單一液相，本實(shí)驗(yàn)加入了少量氯化鈉以降低體系的熔點(diǎn)，當(dāng)溫度控制在95 ℃時(shí)，上述體系逐漸融化并形成了均一相。在此基礎(chǔ)上，對反應(yīng)體系預(yù)處理0.5 h，以除去體系中大部分的結(jié)晶水。實(shí)驗(yàn)表明，這種預(yù)處理是十分必要的，其原因可能是：反應(yīng)第二步是氧化鋁在高溫下使中間體苯甲酰苯甲酸脫水成環(huán)生成目標(biāo)產(chǎn)物蒽醌，同時(shí)生成副產(chǎn)物水，因此提前將明礬中的結(jié)晶水脫去有利于促進(jìn)第二步反應(yīng)的發(fā)生。

以化合物3a的合成為例，研究了反應(yīng)溫度、時(shí)間、金屬氧化物等對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以氧化鎂或氧化鐵為脫水劑，未能檢測到目標(biāo)產(chǎn)物，其原因可能是：一方面，氧化鋁在本反應(yīng)中既用作路易斯酸參與第一步的?；磻?yīng)，又作為脫水劑參與第二步反應(yīng)，而氧化鎂和氧化鐵的路易斯酸性較弱，難以促進(jìn)上述兩步反應(yīng)發(fā)生;另一方面，氧化鎂或氧化鐵不能與明礬和氯化鈉形成固熔體。隨著反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)物收率逐漸上升，當(dāng)溫度高于120 ℃時(shí)，提升不明顯。相應(yīng)地，隨著反應(yīng)時(shí)間延長，產(chǎn)物收率也有明顯提升。在反應(yīng)開始的前30 min，主要發(fā)生?；磻?yīng)，即生成中間體苯甲?；郊姿幔虼水a(chǎn)率明顯偏低，隨著反應(yīng)時(shí)間延長，中間體開始發(fā)生脫水生成最終的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率顯著提升，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過2 h后，產(chǎn)率無明顯提升。因此，該反應(yīng)的最佳溫度為120 ℃，反應(yīng)時(shí)間為2 h時(shí)，產(chǎn)率為86%。

2.2 ?機(jī)理

該反應(yīng)分為兩步進(jìn)行，第一步由AlIII催化苯酐與苯發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)。AlIII由于具有缺電子結(jié)構(gòu)，可以奪取苯酐中C（sp2）-O鍵中的成鍵電子，使其斷裂并生成碳正離子中間體，其作為親電試劑再與苯環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)，生成中間產(chǎn)物苯甲?；郊姿?。最后，該中間體在氧化鋁的作用下高溫脫水環(huán)化，生成蒽醌化合物，如圖 2所示。

3 ?結(jié) 論

在明礬、氧化鋁、氯化鈉的熔融體系中，以苯酐及苯的衍生物為底物，通過Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)和脫水反應(yīng)，“一鍋法”合成了16種蒽醌衍生物，最佳反應(yīng)溫度為120 ℃，反應(yīng)時(shí)間為2 h，產(chǎn)率為31%～86%。不同于傳統(tǒng)的苯酐法，本方法簡單易操作，無須使用大量的硫酸、三氯化鋁等危化試劑，成本低廉，是一種綠色合成方法。本文合成的蒽醌多數(shù)含有羥基和鹵素等活性基團(tuán)，可通過簡單的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行官能化改性，為高生物活性分子的篩選奠定有利的基礎(chǔ)。

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