特發(fā)性矮小癥兒童血清GH、IGF-1 及血尿酸水平與體格發(fā)育指標(biāo)的關(guān)系研究

孫雅軍，聶春紅，姬媛

（開封市兒童醫(yī)院1.內(nèi)分泌科；2.檢驗(yàn)科，河南 開封475000）

特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）治療不及時(shí)或未接受治療會(huì)導(dǎo)致個(gè)人發(fā)育障礙,嚴(yán)重影響患兒身心健康[1]。 此類疾病的治療強(qiáng)調(diào)越早治療越好，年齡越小，體重越輕，骨骺的軟骨層增生及分化越活躍，藥物反應(yīng)越敏感，生長潛力（空間）越大，生長效果越好。 因此，早期發(fā)現(xiàn)ISS，盡早予以對癥治療，對患兒而言意義重大。 臨床報(bào)道[2]顯示，生長激素（growth hormone， GH ）- 胰島素樣生長因子（ insulinlike growth factor，IGF）軸對兒童生長、發(fā)育等有一定影響，不僅可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能促進(jìn)骨骼生長，而且可刺激外周組織，加快細(xì)胞分化和增殖。 GH 是一種多效性肽類激素，對兒童生長有重要意義，而IGF-1 為一種胰島素相似肽，也是介導(dǎo)GH 促生長的重要物質(zhì)，對兒童的生長代謝有重要意義。國外報(bào)道發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平可抑制IGF-1 的表達(dá)，對ISS 的影響較大[3]。 但目前關(guān)于GH、IGF-1、血尿酸對ISS 的具體意義的研究較少，仍需進(jìn)一步探討。 因此， 本研究通過對ISS 兒童血清GH、IGF-1 及血尿酸水平的情況進(jìn)行研究，分析其在兒童體格發(fā)育指標(biāo)方面的影響， 研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 本研究為前瞻性研究， 選取2019年1 月1 日至2019 年12 月31 日于我院診治的ISS 兒童158 例作為觀察組，男85 例，女73 例，年齡4~12 歲,平均年齡7.25±1.23 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡4~12 歲；⑵符合特發(fā)性矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，確診為特發(fā)性矮小癥；⑶出生體重2.5kg 以上；⑷監(jiān)護(hù)人家屬知情同意，并簽署知情同意書；⑸染色體檢查未見明顯異常者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并先天性畸形者；⑵合并惡性腫瘤兒童；⑶合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。 另選取同期在本院進(jìn)行體檢的80 例正常兒童作為對照組，男44 例，女36 例，年齡4~12 歲，平均年齡7.31±1.05 歲。兩組兒童一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此研究通過本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 體格發(fā)育指標(biāo)檢測 由經(jīng)過培訓(xùn)， 并考試合格的專業(yè)護(hù)士對納入兒童的身高(cm)和體重(kg)進(jìn)行測量，并計(jì)算得出體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）(kg/m2)＝體重/身高2。 同時(shí)采集兒童清晨空腹靜脈血3ml，靜置離心后分離出血清，采用放射免疫法檢測骨鈣素（Ost）水平。

1.2.1 GH、IGF-1 水平檢測 GH 峰值為激發(fā)試驗(yàn)所測，第1 d 口服可樂定4μg/kg，并于服用前，服用后30、60、90、120min 后,各抽取空腹靜脈2ml,檢測血清中GH、IGF-1 水平。 第3d 將0.5g/kg 25%精氨酸溶于等量生理鹽水中，靜脈滴入，重復(fù)第1 d 操作,檢測各時(shí)段血清中GH、IGF-1 水平。CH 檢測采用化學(xué)發(fā)光法,試劑盒及化學(xué)發(fā)光儀由美國貝克曼公司提供；IGF-1 檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供，及酶聯(lián)免疫檢測儀由上海珂淮儀器有限公司提供，檢測嚴(yán)格按照試劑盒說明說進(jìn)行。

1.2.3 血尿酸水平檢測 抽取空腹靜脈血, 采用比色法測定,全自動(dòng)生化分析儀(Cobas8000 c 702 型)及試劑盒由上海羅氏公司提供。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，先進(jìn)行單因素分析，計(jì)數(shù)資料用n（例）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Person 相關(guān)分析法,應(yīng)用平滑曲線擬合分析血尿酸與體格發(fā)育指標(biāo)的線性關(guān)系。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組兒童體格發(fā)育指標(biāo)比較 觀察組兒童體格發(fā)育指標(biāo)身高、 體重、BMI 及Ost 水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表1。

表1 兩組兒童體格發(fā)育指標(biāo)比較（x±s）

2.2 兩組兒童血清GH、IGF-1 及血尿酸水平比較觀察組兒童GH、IGF-1 水平明顯低于對照組，血尿酸明顯高于對照組， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。 見表2。

表2 兩組兒童血清GH、IGF-1 及血尿酸水平比較（x±s）

2.3 ISS 兒童血清GH、IGF-1 水平與體格發(fā)育指標(biāo)相關(guān)性分析 ISS 兒童血清GH、IGF-1 水平與體格發(fā)育指標(biāo)身高、體重、BMI、Ost 呈顯著正相關(guān)(P<0.0 5),而血尿酸與體格發(fā)育指標(biāo)身高、體重、BMI 及O st 均無顯著相關(guān)性（P>0.05）。 見表3。

表3 ISS 兒童血清GH、IGF-1 水平與體格發(fā)育指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4 血尿酸與身高、 體重、BMI、Ost 的平滑曲線擬合 分析血尿酸數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，血尿酸在體格發(fā)育指標(biāo)中呈現(xiàn)非線性關(guān)系，存在一個(gè)拐點(diǎn)，在拐點(diǎn)前，隨著身高、體重、BMI 及Ost 的增加，血尿酸呈下降趨勢，在拐點(diǎn)后，隨著身高、體重、BMI 及Ost 的增加，血尿酸呈上升趨勢。

圖1 身高、體重、BMI、Ost 與尿酸的平滑曲線擬合圖

3 討論

ISS 是一種不伴有潛在病理狀態(tài)、生長激素水平正常的一種疾病，多發(fā)于兒童，且在矮小兒童中占60%左右。 目前，ISS 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與遺傳有關(guān)，常見類型包括家族性身材矮小、青春期發(fā)育延遲、無明顯遺傳特性的身材矮小三種[5]。因?yàn)镮SS 兒童無明顯臨床特征，只是身高較同齡人矮小，而有些家長缺乏兒童生長標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知，認(rèn)為生長發(fā)育時(shí)期有早有玩，對疾病發(fā)現(xiàn)晚，從而延誤治療的最佳時(shí)機(jī),對患者的生長發(fā)育造成嚴(yán)重不良影響。 以往報(bào)道中，研究ISS 患兒體格發(fā)育的指標(biāo)多局限于身高、體重等形態(tài)指標(biāo)[6]，本研究區(qū)別于以往體格發(fā)育研究中的指標(biāo), 采用身高、 體重、BMI、Ost 進(jìn)行研究。

身高是兒童體格發(fā)育最直接的體現(xiàn),與身體各器官系統(tǒng)的形態(tài)變化、分化完善、功能成熟相一致,可反映生長發(fā)育狀況。 體重是反映兒童體格發(fā)育最重要、最靈敏的指標(biāo),受營養(yǎng)、疾病等多種因素影響，與骨、肌肉、脂肪等的增長關(guān)系密切。 BMI 是由體質(zhì)量/身高的平方得出的指數(shù), 是國際上用來反映人體胖瘦和健康的常用指標(biāo)。 Ost 是評價(jià)骨形成和骨轉(zhuǎn)換率的一個(gè)指標(biāo), 可反映兒童骨骼發(fā)育情況。 本研究結(jié)果顯示，觀察組兒童體格發(fā)育指標(biāo)身高、體重、BMI 及Ost 水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明ISS 患兒身高、體重、BMI 以及Ost 明顯低于正常兒童,與張小芳等[7]研究結(jié)果一致。

人的體格發(fā)育是個(gè)及其復(fù)雜的過程,其中CHIGF 軸是兒童生長發(fā)育主要調(diào)控機(jī)制。 CH 是由腦垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì),可刺激機(jī)體組織發(fā)育，作為最主要的聲場調(diào)節(jié)素，其具有促進(jìn)各器官發(fā)育、各系統(tǒng)生長的作用。 IGF-1 則是由內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌產(chǎn)生的一種類胰島素蛋白質(zhì)，也是CH 依賴的生長因子，具有促進(jìn)細(xì)胞生長分化、維持骨功能結(jié)構(gòu)的作用。 臨床研究[8]顯示，正常兒童體內(nèi)CH、IGF-1 均較高,但當(dāng)發(fā)生矮小癥時(shí),其水平明顯降低。因此,本研究中，觀察組兒童GH、IGF-1 水平顯著低于對照組。 并且進(jìn)一步分析GH、IGF-1 與兒童體格發(fā)育指標(biāo)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，ISS兒童血清GH、IGF-1 水平與體格發(fā)育指標(biāo)身高、體重、BMI、Ost 呈顯著正相關(guān)。 提示GH、IGF-1 在ISS 的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，為預(yù)測ISS 的重要指標(biāo)。究其原因可能為CH-IGF 軸作為調(diào)節(jié)兒童生長發(fā)育最重要的一個(gè)內(nèi)分泌軸，其功能多樣，不僅可以促進(jìn)骨骼發(fā)育、加快蛋白質(zhì)合成，并且能促進(jìn)多種軟骨細(xì)胞增殖。

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，正常情況下，體內(nèi)尿酸的生成量和排泄量維持在一個(gè)平衡狀態(tài)，當(dāng)這種平衡遭到破壞時(shí)，血尿酸升高。 一般而言，尿酸水平升高危害較大。 張明坤[9]研究發(fā)現(xiàn)，高血尿酸者多發(fā)生痛風(fēng)，而且是冠心病、高血壓、白血病及其他惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。 Panpan W 等[10]關(guān)于ISS 的研究發(fā)現(xiàn)， 中國兒童青少年ISS 患者IGF-1 和UA 水平之間存在非線性關(guān)系，高或低水平的UA 可能對IGF-1 有不利影響。但在既往關(guān)于血尿酸與體格發(fā)育指標(biāo)的研究存在爭議,孫冬梅等[11]在浦興社區(qū)老年人體質(zhì)指數(shù)、腰圍、頸圍與高尿酸血癥的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，BMI 與血尿酸呈顯著正相關(guān)；楊瑞華等[12]體質(zhì)指數(shù)與血清尿酸水平的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與BMI 呈正相關(guān)，超重和肥胖是高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素。 而Luciano R 等[13]研究中，BMI 與血尿酸之間無顯著相關(guān)性。 本研究結(jié)果顯示,血尿酸與體格發(fā)育指標(biāo)身高、體重、B MI 及Ost 均無顯著相關(guān)性， 但進(jìn)一步進(jìn)行平滑曲線擬合發(fā)現(xiàn),血尿酸在體格發(fā)育指標(biāo)中呈現(xiàn)非線性關(guān)系，存在一個(gè)拐點(diǎn)，在拐點(diǎn)前，隨著身高、體重、BMI 及Ost 的增加，血尿酸呈下降趨勢，在拐點(diǎn)后，隨著身高、體重、BMI 及Ost 的增加，血尿酸呈上升趨勢，呈現(xiàn)一種U 型關(guān)系，與趙倩倩等[14]研究結(jié)果類似。 說明體格肥胖或消瘦均存在尿酸升高的現(xiàn)象。 肥胖導(dǎo)致血尿酸升高較為常見，一般是由于胰島素抵抗、飲食、遺傳等抑制尿酸排泄，尿酸代謝平衡遭到破壞，從而使血尿酸水平升高[15,16]。而體格消瘦致使尿酸升高的機(jī)制尚不清晰,猜測與患兒的飲食結(jié)構(gòu)及新陳代謝能力有關(guān)。

綜上所述，ISS 兒童血清GH、IGF-1 水平與身高、體重、BMI、Leptin 呈顯著正相關(guān)，與Ost 呈顯著負(fù)相關(guān),而血尿酸水平與體格發(fā)育指標(biāo)存在非線性關(guān)系，呈現(xiàn)降低后升高的趨勢。