血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平與甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

劉婕，袁園，張文博，姜宏衛(wèi)

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 洛陽(yáng)471003）

甲狀腺癌屬于臨床多見(jiàn)內(nèi)分泌惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%左右。 甲狀腺癌由于早期臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性，診斷困難度較高，準(zhǔn)確性較低[1]。 由于血清學(xué)檢查的操作簡(jiǎn)便，準(zhǔn)確率高等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)臨床主要通過(guò)血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)對(duì)甲狀腺癌進(jìn)行診斷。

甲狀腺癌的發(fā)生、 發(fā)展多與慢性炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，多方面因素均可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、增殖和遷移。 文獻(xiàn)[2]提示中期因子(midkine)在甲狀腺癌組織具有較高的蛋白陽(yáng)性表達(dá)率， 但血清學(xué)指標(biāo)研究資料較少。 研究[3]已證實(shí)可溶性白細(xì)胞介素Ⅱ受體（soluble interleukin-2 receptor,SIL-2R）與肺癌、消化道腫瘤及乳腺癌具有密切關(guān)系，但關(guān)于甲狀腺癌的研究資料缺乏；高遷移率族蛋白B1（High mobility group box 1,HMGB1）與膿毒癥等炎癥反應(yīng)關(guān)系密切,是一類廣泛分布于所有細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的高度保守蛋白。 本研究深入探討了血清midkine、SIL-2R、HMGB1 與甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,旨在為臨床甲狀腺癌的早期診斷提供數(shù)據(jù)參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2010 年1 月至2013 年12 月確診的90 例甲狀腺癌患者、90 例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者為良性組、90 例健康對(duì)象為對(duì)照組。

甲狀腺癌組,年齡范圍26~58 歲,平均41.9±7.2歲,男29 例、女61 例,根據(jù)UICC TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期25 例、Ⅱ期33 例、Ⅲ期20 例、Ⅳ期12 例；病灶直徑>1.0cm 28 例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移41 例；隨訪5 年，存活77 例。良性組，年齡范圍25~59 歲，平均40.8±9.2 歲，男35 例、女55 例；其中甲狀腺腺瘤44 例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫32 例、亞急性甲狀腺炎10例、其他4 例。 對(duì)照組，年齡范圍22~55 歲，平均39.6±8.8 歲，男36 例、女54 例。三組研究對(duì)象的年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：⑴甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《外科學(xué)》中的標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)頸部甲狀腺超聲、病理學(xué)檢查確診；⑶孕婦年齡19~59 歲；⑷結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及健康對(duì)象均來(lái)自于我院志愿者；⑸本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有全身感染性疾??；⑵伴有其他部位的惡性腫瘤；⑶具有放化療病史、免疫治療病史；⑷既往具有甲狀腺手術(shù)病史。

1.2 血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平檢測(cè)方法 取三組患者空腹靜脈血,離心后分離血清，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)所有患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平,相關(guān)試劑盒均購(gòu)于北京中杉生物科技研究公司, 試驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量數(shù)據(jù)表述采用（x±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)； P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 16.0 版本。

2 結(jié)果

2.1 三組研究對(duì)象的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平比較 甲狀腺癌組患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平顯著的高于良性組、對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平在良性組與對(duì)照組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；見(jiàn)表1。

表1 三組研究對(duì)象的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平比較（x±s）

2.2 甲狀腺癌患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平變化與病理學(xué)特征、預(yù)后的關(guān)系 不同TNM 分期、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者血清midkine、HMGB-1 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；不同TNM 分期的甲狀腺癌患者血清SIL-2R 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；不同5年預(yù)后結(jié)局患者的血清midkine、SIL-2R 及HMG B-1 水平組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；見(jiàn)表2。

3 討論

甲狀腺癌屬于臨床常見(jiàn)腫瘤，發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的影響因素復(fù)雜、多樣，主要有電離輻射、遺傳、自身免疫性疾病和電離子異常攝入等,早期多無(wú)明顯癥狀和體征,通常在體檢時(shí)通過(guò)甲狀腺觸診和頸部超聲檢查而發(fā)現(xiàn)甲狀腺小腫塊而忽略治療[5]。 甲狀腺癌通過(guò)病理類型對(duì)甲狀腺分型可主要有濾泡狀癌、乳頭狀癌、髓樣癌及未分化癌等類型，病理活檢亦是甲狀腺癌確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但確診時(shí)多為晚期，嚴(yán)重影響了治療效果[6,7]。

現(xiàn)臨床診斷甲狀腺癌的方法較多,主要包括穿刺病理活檢、影像學(xué)檢查及血清學(xué)檢測(cè)等[8]。 病理活檢的具有一定創(chuàng)傷性, 影像學(xué)檢查價(jià)格較為昂貴,而血清學(xué)檢查無(wú)創(chuàng)、快速，臨床檢測(cè)備受臨床醫(yī)師和患者青睞。 研究提示現(xiàn)階段血清學(xué)多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)已成為惡性腫瘤診斷的重要趨勢(shì)[9]。

midkine 屬于分泌型肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子, 研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的增殖期、細(xì)胞修復(fù)及炎癥發(fā)展過(guò)程多存在midkine 的高表達(dá)，在促進(jìn)腫瘤侵襲、細(xì)胞遷移、存活及保護(hù)和修復(fù)受損細(xì)胞過(guò)程中具有重要作用[10]。 SIL-2R 多由淋巴細(xì)胞合成，而腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程對(duì)于炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，SIL-2R 可與IL-2特異性結(jié)合,造成IL-2 生物學(xué)功能障礙，進(jìn)而抑制機(jī)體免疫功能[11]。HMGB1 普遍存在于哺乳動(dòng)物中，屬于高度保守的DNA，已能夠參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、分化及細(xì)胞復(fù)制過(guò)程而介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、 發(fā)展過(guò)程。 文獻(xiàn)[12]提示HMGB1 盡管在多種惡性腫瘤中均存在高表達(dá),但診斷甲狀腺癌過(guò)程中具有一定的轉(zhuǎn)陰率，因而多作為輔助診斷指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示甲狀腺癌組患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平顯著的高于良性組、對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平在良性組與對(duì)照組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 上述結(jié)果提示甲狀腺惡性腫瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平均增高,上述指標(biāo)具有成為檢測(cè)甲狀腺癌重要指標(biāo)的潛力。

進(jìn)一步對(duì)甲狀腺癌患者血清midkine、SIL-2R及HMGB-1 水平變化、 病理學(xué)特征及的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)不同TNM 分期、是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者血清midkine、HMGB-1 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同TNM 分期的甲狀腺癌患者血清SI L-2R 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同5 年預(yù)后結(jié)局患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 該結(jié)果說(shuō)明甲狀腺惡性腫瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1水平與疾病發(fā)展具有密切相關(guān)性。

表2 甲狀腺癌患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平變化與病理學(xué)特征、預(yù)后的關(guān)系（x±s）

動(dòng)物研究[13]發(fā)現(xiàn)midkine 能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的遷移,其有可能成為預(yù)防炎癥疾病的重要分子靶點(diǎn)。 因而，筆者推測(cè)甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展與midkine 的炎癥刺激作用具有一定關(guān)系,但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究考證。SIL-2R 作為重要的免疫抑制劑,可減弱機(jī)體的內(nèi)分泌效應(yīng)，中和活化T 細(xì)胞周圍的IL-2，進(jìn)而抑制已活化的T 細(xì)胞的克隆化擴(kuò)增, 抑制機(jī)體免疫能力，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的分化及增值[14]。蛋白水解酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解是腫瘤的生長(zhǎng)與侵襲重要的細(xì)胞趨化信號(hào)，而HMGB1 與纖維蛋白酶原激活系統(tǒng)關(guān)系密切，能夠在調(diào)節(jié)胞外蛋白酶活性、細(xì)胞遷移、炎癥、血管發(fā)生、腫瘤侵襲等方面發(fā)揮重要作用[15]。此外,HMGB1 還能誘導(dǎo)金屬蛋白酶的活化,激活纖維蛋白酶,直接地誘導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)并促進(jìn)ECM 降解，進(jìn)而加速細(xì)胞遷移、細(xì)胞侵襲過(guò)程，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，甲狀腺惡性腫瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平均增高，并且與患者疾病發(fā)展具有顯著的相關(guān)性。