CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌患者病理類型診斷、臨床分期及預后評估中的應用分析

劉小甲 章文光 姚杰 劉旭春

在我國肺癌新增率居腫瘤疾病首位，數(shù)據預計，2025年我國肺癌病患數(shù)可達100萬，成為世界第一肺癌大國[1-2]。近年來肺癌的綜合治療方案飛速發(fā)展，也在一定程度上提升了其無瘤生存時間及生存質量，肺癌5年生存率仍僅有15%左右[3-4]。早期明確病理診斷、準確的臨床分期及預后評估時臨床制定治療方案、延長肺癌生存時間的關鍵。糖類抗原724(carbohydrate antigen 724,CA724)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)、前列腺特異抗原(prostatespecific antigen,PSA)、人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)在腫瘤疾病的早期診斷、預后評估中發(fā)揮重要作用[5-8]；但在肺癌中的臨床研究相對少見，加之血清腫瘤標志物繁多，至今也尚未形成統(tǒng)一標準?；诖耍狙芯坎杉Y料開展如下研究，以期為肺癌的病理診斷、臨床分期及預后評估提供參考。

資料與方法

一、 一般資料

研究對象為本院自2017年1月～2019年8月收治的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者72例。納入標準：(1)經皮肺穿刺、電子支氣管鏡或手術病理確診為肺癌；(2)接受肺癌相關治療前未接受過CA724、CA153、PSA、HCG等血清腫瘤標志物檢測；(3)病案資料、隨訪資料完整能滿足研究需求。排除標準：(1)合并其他類型的良惡性腫瘤疾?。?2)接受肺癌相關治療前尿蛋白陽性、持續(xù)體溫>37℃；(3)肝腎功能異常；(4)合并前列腺炎；(5)妊娠期女性；(6)失訪者。72例肺癌患者中男47(65.28%)例，女25(34.72%)例；年齡26～79歲，中位年齡58歲；肺腺癌40(55.56%)例、肺鱗癌32(44.44%)例；臨床分期(TNM分期，下同)Ⅰ期7(9.72%)例、Ⅱ期17(23.61%)例、Ⅲ期8(11.11%)例、Ⅳ期40(55.56%)例。

二、方法

CA724、CA153、PSA、HCG檢測：采集研究對象2mL晨間空腹靜脈血液，血樣本采集前患者未接受肺癌相關治療，血樣本采集后3000rpm離心5min，移液器取上層無溶血、無高脂血清，置于-20℃冰箱內保存；應用瑞士羅氏公司的Eleesys-e601電化學發(fā)光儀及其試劑盒測定CA724、CA153、PSA水平，應用瑞士羅氏Elecsys2010儀及酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測HCG。

三、隨訪

所有患者在接受肺癌相關治療期間、治療結束后均給予持續(xù)隨訪，隨訪時間截止時間為2020年1月，以治療結束后，以復發(fā)、轉移、死亡、失訪為隨訪終點事件。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理類型診斷中的應用分析

1 不同病理診斷結果的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平

肺腺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于肺鱗癌患者，差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(見表1)。

表1 不同病理診斷結果的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平

2 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理類型的診斷價值分析

PSA的AUC值最高，并顯著高于CA153(Z=2.287，P=0.022)，但與CA724(Z=0.353，P=0.723)、HCG(Z=1.850，P=0.064)的AUC值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以>10.517 ng/mL為臨界值，其診斷肺癌病理類型的敏感度為84.37%、特異度為85.00%；而以>11.602為CA724臨界值，其診斷肺癌病理類型的敏感度為71.87%、特異度為100.00%。(見表2、圖1A)。

表2 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理類型的診斷價值分析

二、 CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌臨床分期中的應用分析

1 不同臨床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比較

Ⅲ期、Ⅳ期患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅳ期CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于Ⅲ期患者，且Ⅱ期HCG顯著高于Ⅰ期(P<0.05)；但Ⅰ期、Ⅱ期CA724、CA153、PSA比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(見表3)。

表3 同臨床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比較

2 CA724、CA153、PSA、HCG與肺癌臨床分期的相關性分析

Spearman相關性分析顯示，CA724、PSA與肺癌臨床分期顯著正相關(r=0.261、0.325，P=0.027、0.005)，CA153、HCG與肺癌臨床分期并無顯著相關性(P>0.05)。

三、CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌預后中的應用分析

1 不同預后的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平分析

全組復發(fā)轉移32例，復發(fā)轉移率為44.44%，按術后是否復發(fā)轉移分組，復發(fā)轉移組肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于未復發(fā)轉移組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(見表4)。

表4 不同預后的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平分析

2 CA724、CA153、PSA、HCG對肺癌預后的預測價值分析

HCG預測肺癌預后的AUC值最高，其預測肺癌患者復發(fā)轉移的敏感度、特異度分別為65.62%、70.00%，但與CA724(Z=0.559，P=0.576)、CA153(Z=0.546，P=0.585)、PSA(Z=1.133，P=0.257)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(見表5、圖1B)。

表5 CA724、CA153、PSA、HCG對肺癌預后的預測價值分析

圖1 CA724、CA153、PSA、HCG對肺癌病理類型、復發(fā)轉移的預測ROC曲線分析(A：病理類型；B：復發(fā)轉移)

3 不同 CA724、CA153、PSA、HCG水平的肺癌患者生存分析

將CA724、CA153、PSA、HCG分別按>14.12U/mL、>5.056μ/mL、>12.76ng/mL、>96.64ng/L臨界值分組，其中CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者累積無復發(fā)轉移生存率分別顯著高于CA724≤14.12U/mL、HCG≤96.64ng/L患者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.203、6.212，P=0.023、0.013)；但不同CA153、PSA水平的肺癌患者累積無復發(fā)轉移生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.811、1.337，P=0.178、0.247)(見圖2)。

討 論

肺癌患者的早期診斷主要依賴于影像學、細胞學、組織病理學等方式，一般影像學、病理學確診時腫瘤往往已發(fā)生局部擴散或遠處轉移，失去了早期治療機會；而細胞學、組織學診斷特異性雖較高，但敏感性低[9]。腫瘤標志物則是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，由腫瘤細胞合成、釋放或宿主對腫瘤反應性釋放的物質，具采樣方便、檢測方法簡單、創(chuàng)傷小、重復性強、患者易接受等優(yōu)點，在腫瘤疾病的早期診斷、病情監(jiān)測及預后評估中發(fā)揮舉足輕重的作用[10]。當前血清腫瘤標志物繁多，本研究所探究的CA724、CA153、PSA、HCG也屬血清腫瘤標志物，并探究其在肺癌病理類型診斷、臨床分期及預后中的應用價值。

CA724、CA153均屬糖類蛋白，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌等惡性腫瘤疾病中均有表達上升現(xiàn)象。其中CA724是廣泛存在于胃、結直腸及乳腺等惡性腫瘤組織的高分子量的類黏蛋白分子，在良性增殖性病變、非上皮惡性腫瘤中無表達，診斷惡性腫瘤疾病具高特異性[11]。作為胃癌的最佳腫瘤標志物，近年來也有研究報道，CA724診斷肺腺癌具高敏感度，且在肺鱗癌所致的胸腔積液中也檢出CA724，且含量較高[12]。CA153則是高度糖基化的跨膜蛋白質，通常在腺上皮頂端表達，既往作為乳腺癌的血清標志物在乳腺癌診斷、病情監(jiān)測及預后評估中均發(fā)揮重要價值。研究[13]指出其可存在于多種腺癌中，包括乳腺癌、肺癌[14]。而PSA則是由前列腺上皮細胞合成的具絲氨酸蛋白酶活性的單鏈糖蛋白，是前列腺癌的篩查、輔助診斷及療效監(jiān)測的敏感指標。另有研究報道，非生殖細胞腫瘤可產生異位HCG，認為HCG與惡性腫瘤的自我生長調控功能、轉移、分化程度、腫瘤微環(huán)境及免疫耐受有密切關聯(lián)[15]。HCG-β亞單位則是決定HCG生物學活性及免疫學活性的特異性組成部位，HCG-β亞單位可特異性刺激癌細胞的生長，作為自分泌因子，可發(fā)揮與神經生長因子、血小板衍生因子、轉化生長因子等類似的生長因子樣作用[16]。

圖2 不同CA724、CA153、PSA、HCG水平的肺癌患者Kaplan-Meier生存分析(A：CA724；B：CA153；C：PSA；D：HCG)

本研究顯示肺腺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于肺鱗癌患者，且PSA的AUC值最高，并顯著高于CA153，以>10.517 ng/mL為PSA臨界值，其診斷肺癌病理類型的敏感度為84.37%、特異度為85.00%。而CA724的AUC值雖低于PSA，但以>11.602U/mL為CA724臨界值，其診斷肺癌病理類型的敏感度為71.87%、特異度則為100.00%，明顯高于PSA的85.00%。提示肺腺癌患者具相對更高的CA724、CA153、PSA、HCG水平，CA724、CA153、PSA、HCG可對肺腺癌發(fā)揮一定診斷鑒別效能。而在臨床分期上，本研究顯示不同臨床分期的肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平比較，Ⅲ期、Ⅳ期患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅳ期CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于Ⅲ期患者，且Ⅱ期HCG顯著高于Ⅰ期；但Ⅰ期、Ⅱ期CA724、CA153、PSA比較差異無統(tǒng)計學意義。而Spearman相關性分析則CA153、HCG與肺癌臨床分期無顯著相關性，僅CA724、PSA與肺癌臨床分期顯著正相關。因此臨床應重視肺癌患者CA724、PSA與臨床分期的相關性，但考慮本研究中Ⅰ期、Ⅱ期樣本量分別僅為7例、17例，CA153、HCG、CA724、PSA與肺癌分期的相關性仍有待采集大樣量后持續(xù)補充及完善。

在預后上，本研究以復發(fā)轉移及無復發(fā)轉移生存率反映預后，結果顯示全組復發(fā)轉移率為44.44%，復發(fā)轉移組肺癌患者CA724、CA153、PSA、HCG水平顯著高于未復發(fā)轉移組；但僅HCG表現(xiàn)出一定預測效能，以>96.64ng/L為臨界值其預測肺癌患者復發(fā)轉移的敏感度、特異度分別為65.62%、70.00%，而CA724、PAS敏感度分別僅為31.25%、34.38%，CA153的特異性僅為50.00%。為進一步明確肺癌患者血CA724、CA153、PSA、HCG水平于預后的關系，本研究進一步繪制Kaplan-Meier生存曲線，結果顯示CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者累積無復發(fā)轉移生存率分別顯著高于CA724≤14.12U/mL、HCG≤96.64ng/L患者，比較差異有統(tǒng)計學意義；但不同CA153、PSA水平的肺癌患者累積無復發(fā)轉移生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義。由此可見，CA724、HCG還可在一定程度上反映肺癌患者復發(fā)轉移情況，對超CA724、HCG臨界值的肺癌患者應加強隨訪及復發(fā)轉移監(jiān)測。但本研究也存在一定局限性，因研究為回顧性分析，存在一定混雜因素影響；加之現(xiàn)階段探究CA724、CA153、PSA、HCG在肺癌病理診斷、臨床分期及預后中的應用類報道相對少見，這也使本研究缺乏與其他研究的對照分析，但筆者認為，綜合本研究結論，CA724、CA153、PSA、HCG對肺癌病理類型診斷、臨床分期及預后的應用價值是值得臨床重視的，擬在下階段研究中采集大樣本量及更豐富的臨床指標后持續(xù)補充及完善。

綜上所述，CA724、PSA用于肺癌病理類型診斷具有較好的診斷效能，并與肺癌臨床分期顯著正相關，而HCG則對肺癌復發(fā)轉移有一定預測價值，CA724>14.12U/mL、HCG>96.64ng/L的肺癌患者復發(fā)轉移風險更高。