免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期肺癌毒副反應(yīng)臨床觀察

王露方 江豐收 賈偉 王玲玉 張志紅 王偉 王剛 韓興華 孫玉蓓 王勇 潘躍銀

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已經(jīng)成為腫瘤研究和治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在很多瘤種，尤其是非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cacer, NSCLC)治療中展現(xiàn)了新的篇章[1-2]。ICIs通過(guò)讓抑制T細(xì)胞效應(yīng)活性免疫檢查點(diǎn)途徑失調(diào)，改變了NSCLC的治療格局[3-4]。但是，也表現(xiàn)出與治療意愿違背的反應(yīng)，表現(xiàn)為免疫相關(guān)毒副反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)[5-6]，給臨床醫(yī)務(wù)工作者帶來(lái)了挑戰(zhàn)。Pembrolizumab(帕博利珠單抗)是阻斷程序性細(xì)胞凋亡蛋白-1(programmed cell death receptor-1, PD-1)細(xì)胞通路，適用于PD-L1(programmed cell death ligand-1, PD-L1)TPS(tumor proportion score, TPS)≥1%的晚期NSCLC一線單藥治療。另一種Nivolumab(納武利尤單抗)單藥適用于既往接受過(guò)含鉑方案化療后的晚期NSCLC患者。我們利用Pembrolizumab和Nivolumab治療43例局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者，并分析其藥物相關(guān)的毒副反應(yīng)及罕見(jiàn)致命的毒副反應(yīng)。

資料與方法

一、 臨床資料

選取2018年9月至2020年2月在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的晚期Ⅲb期、Ⅲc期和Ⅳ期肺癌患者，所有患者均為住院患者，均經(jīng)組織病理學(xué)診斷為肺癌，其中肺腺癌患者接受一線ICIs治療均為驅(qū)動(dòng)基因陰性，或驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者經(jīng)過(guò)多線靶向治療失敗。

二、PD-L1突變檢測(cè)

建議所有患者均接受腫瘤組織的免疫組化PD-L1檢測(cè)，檢測(cè)方法為免疫組織化學(xué)。

三、治療方法

所有患者均接受了Pembrolizumab或Nivolumab單藥或者聯(lián)合化療的治療方案。

四、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察所有入組患者的ECOG評(píng)分、吸煙史、性別、年齡、腫瘤病理類(lèi)型、PD-L1 TPS表達(dá)和治療狀態(tài)。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的標(biāo)準(zhǔn)4.0版本評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，觀察患者的輸液反應(yīng)、一般情況、甲狀腺功能、瘙癢、皮疹、全身酸痛、食欲、惡心、腹瀉、便秘、口腔潰瘍、WBC、Neutrophils、血紅蛋白(Hemoglobin)、血小板(Platelet)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic oxaloacetylase, AST)、GGT、總膽紅素(Total bilirubin, TBIL)、直接膽紅素(Direct bilirubin, DBIL)、間接膽紅素(Indirect bilirubin, IBIL)、CREA、尿蛋白、尿潛血、心臟毒性和肺毒性等。

五、43例患者接受Pembrolizumab或Nivolumab治療均獲得生存期的隨訪，觀察患者在接受治療后所出現(xiàn)的各系統(tǒng)的毒副反應(yīng)。末次隨訪時(shí)間為2020年3月6日。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。組間療效和不良反應(yīng)率比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)和確切概率法，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者的一般情況

2018年9月至2020年2月在我院診治的晚期肺癌患者43例，所有患者均由組織病理學(xué)診斷為肺癌，在我院HIS和嘉和系統(tǒng)中均可以檢索?；颊叩囊话闾卣?見(jiàn)表1)。

表1 43例患者的一般臨床特征

二、總體療效

在隨訪的43位患者中，一線治療17人，大于等于二線治療26人。一線和二線治療的最佳療效評(píng)估均為PR。截至2020年3月6日隨訪，43例患者至少接受了1療程的ICIs或聯(lián)合化療，最多接受了19療程治療。其中一位患者彭某，系右肺浸潤(rùn)性腺癌伴肺內(nèi)、縱隔、胸膜、左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移，二線治療接受Pembrolizumab共10療程，截至2020年3月6日，OS達(dá)到51個(gè)月，從2019年11月4日開(kāi)始接受單藥Pembrolizumab維持治療，末次評(píng)估療效時(shí)間為2020年1月，評(píng)估為SD。另一位患者朱某，系Ⅳ期肺腺鱗混合型腫瘤，骨轉(zhuǎn)移，接受二線Nivolumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Albumin binding paclitaxel)化療，后維持治療，共16療程的治療，截至2020年3月6日隨訪，OS共20個(gè)月，僅表現(xiàn)為1級(jí)的食欲減弱。

三、 治療相關(guān)毒副反應(yīng)

所有入組的43例患者中，輸液反應(yīng)、疲勞、皮膚黏膜毒性、全身酸痛、神經(jīng)毒性、消化系統(tǒng)毒性、血液毒性、腎毒性、甲狀腺功能損傷和心肺毒性等表現(xiàn)，具體(見(jiàn)表2)。irAEs發(fā)生率≥25%的毒副反應(yīng)，主要包括：疲勞、食欲減弱、惡心、WBC減少、Neutrophils減少、Anemia、GGT升高、瘙癢。irAEs發(fā)生率<10%的毒副反應(yīng)，主要是輸液反應(yīng)、腹瀉、口腔潰瘍、TBIL升高、CREA升高、尿潛血、甲亢、甲減、心臟毒性和肺毒性。根據(jù)2020年第1版NCCN指南免疫治療相關(guān)毒性管理和2019 CSCO指南推薦(如圖1)所示大部分患者為1～2級(jí)毒性反應(yīng)。極少數(shù)患者表現(xiàn)為3～5級(jí)毒副反應(yīng)，包括疲勞、CREA升高、惡心、食欲減弱、心肺毒性。其中，1例患者鄭某因無(wú)法耐受ICIs的毒副反應(yīng)，表現(xiàn)為4級(jí)WBC減少、Neutrophils減少、Platelet減少，4級(jí)心臟毒性、頻發(fā)心律失常，以頻發(fā)房顫為主，伴有貧血、口腔潰瘍、腎功能損害，同時(shí)誘發(fā)了腦梗死，所以永久性停用ICIs的治療。1例患者羅某因同時(shí)出現(xiàn)3級(jí)免疫相關(guān)性肺毒性、3級(jí)免疫相關(guān)性心臟毒性、1級(jí)免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退和1級(jí)免疫相關(guān)性貧血，停藥3個(gè)月。1例患者邵某因出現(xiàn)3級(jí)免疫相關(guān)性心臟損害，停藥觀察。

表2 免疫治療相關(guān)毒副反應(yīng)臨床特征

圖1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)生不同級(jí)別毒性反應(yīng)比較

圖2 Pembrolizumab和Nivolumab各系統(tǒng)毒副反應(yīng)對(duì)比

(如圖2)所示，Pembrolizumab和Nivolumab發(fā)生毒性反應(yīng)的比較，二者發(fā)生毒性反應(yīng)譜相當(dāng)，但是，對(duì)于疲勞、瘙癢、皮疹、全身酸痛、食欲減弱、惡心、便秘、WBC減少、Neutrophils減少、Hemoglobin減少、Platelet減少和ALT升高，Pembrolizumab發(fā)生率高于Nivolumab，這與前期文獻(xiàn)報(bào)道不同，可能系前者多數(shù)患者是一線治療聯(lián)合化療，后者多數(shù)系二線或后線單藥治療，導(dǎo)致前者聯(lián)合化療發(fā)生毒副反應(yīng)率較高。而在3～5級(jí)反應(yīng)中，二者發(fā)生率無(wú)明顯差異。僅Pembrolizumab發(fā)生的毒副反應(yīng)是輸液反應(yīng)、CREA升高和甲亢，發(fā)生率分別為2%、2%和5%，屬于發(fā)生率較低的毒副反應(yīng)。

討 論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑不再以腫瘤為治療靶標(biāo)，而是通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到控制腫瘤的目的。然而，激活的免疫系統(tǒng)也可能會(huì)引起免疫損傷，累及身體各個(gè)部位，引起相應(yīng)的癥狀，成為一類(lèi)病因明確的免疫系統(tǒng)異常性疾病，稱(chēng)之為irAEs[5]。在入組的43例晚期肺癌患者中，接受了ICIs單藥或聯(lián)合化療的治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可引起一系列組織相關(guān)毒副反應(yīng)[7-9]。大多數(shù)irAEs是輕至中度的，偶爾會(huì)發(fā)生危及生命的irAEs；皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌、肺和肌肉骨骼不良反應(yīng)相對(duì)常見(jiàn)；心血管、腎臟、神經(jīng)和眼部副作用相對(duì)少見(jiàn)，并且irAEs可能存在延遲反應(yīng)[10-11]。我們觀察到的≥25%的毒副反應(yīng)與既往的研究相類(lèi)似，但是血液學(xué)毒性，WBC減少、Neutrophils減少、Hemoglobin減少的情況也不低，這可能與ICIs聯(lián)合化療導(dǎo)致相關(guān)。我們觀察到罕見(jiàn)的毒副反應(yīng)，與研究報(bào)道的相符。免疫相關(guān)不良反應(yīng)的機(jī)制不十分明確。一些潛在的機(jī)制包括：T細(xì)胞對(duì)抗存在于腫瘤和正常組織上抗原的活性增強(qiáng)；已存在的自身免疫抗體濃度增加；炎癥細(xì)胞因子水平增高等[5]。

在觀察ICIs毒副反應(yīng)時(shí)，無(wú)論是國(guó)際權(quán)威指南、國(guó)內(nèi)指南亦或是全球多中心臨床研究，大多聯(lián)合化療。根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，我們?cè)谂袛喽靖狈磻?yīng)是否與ICIs相關(guān)時(shí)，尤其慎重。ICIs聯(lián)合化療時(shí)，根據(jù)化療和ICIs毒副反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、毒性譜和發(fā)生模式的不同進(jìn)行鑒別，寧可判其有關(guān)，而謹(jǐn)慎判其無(wú)關(guān)。只有收集所有可能與免疫治療相關(guān)毒性，才能充分了解其安全性。如果是無(wú)關(guān)事件，即使判定有關(guān)，也是單發(fā)事件。有一些罕見(jiàn)的毒副反應(yīng)在臨床真實(shí)世界中才被發(fā)現(xiàn)。

在irAEs中，有關(guān)心臟毒性發(fā)生率很低，已經(jīng)報(bào)道的主要包括心肌病變、心包病變及心臟傳導(dǎo)的問(wèn)題[12]，雖然心臟毒性發(fā)生率低，但是一旦發(fā)生，致死率高達(dá)39.7%～50%[13-15]。免疫相關(guān)心律失常通常表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)速、房性早搏、房顫等。我們觀察到心臟毒性發(fā)生率9%，3～4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率7%，一例患者出現(xiàn)了4級(jí)心律失常，以頻發(fā)快速房顫為主，根據(jù)指南推薦，患者接受了1.0mg·d/kg激素治療，同時(shí)輔助胺碘酮、索他洛爾控制心律，后轉(zhuǎn)為竇性心律，經(jīng)歷了近1個(gè)月的住院搶救治療。該例患者因同時(shí)并發(fā)了4級(jí)WBC減少、Neutrophils減少和Platelet減少，伴有Hemoglobin減少，口腔潰瘍、腎功能損害，同時(shí)誘發(fā)了腦梗死，所以永久性停用ICIs的治療。我們需要警惕罕見(jiàn)致命的irAEs心臟毒性，尤其高齡有基礎(chǔ)心臟病患者，幾種毒副反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)的情況，應(yīng)積極篩查心肌損傷的相關(guān)指標(biāo)，如BNP、肌鈣蛋白、心臟彩超、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖等。

有報(bào)道在接受ICIs治療的患者中，免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率小于5%，3級(jí)以上發(fā)生率小于1.5%[16-19]。我們觀察到4例患者發(fā)生了3～4級(jí)的間質(zhì)性肺損傷，發(fā)生率9%，略超過(guò)研究報(bào)道，分析原因，具有ECOG評(píng)分差、晚期腫瘤多線治療、肺部背景差的特點(diǎn)。其中，Pembrolizumab和Nivolumab各2例，3例患者臨床死亡，1例患者因合并3級(jí)心臟毒性、1級(jí)甲減和1級(jí)貧血，暫停3個(gè)月ICIs治療。死亡原因系晚期腫瘤，轉(zhuǎn)移部位多，ECOG評(píng)分差，多線治療，合并感染。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析，PD-1抑制劑在NSCLC中發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的幾率較黑色素瘤和腎癌高[17]。根據(jù)2019年CSCO指南推薦，免疫相關(guān)性肺炎的高危人群主要包括接受EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療的驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者，或者存在活動(dòng)性肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等肺的背景不好的情況，對(duì)于可能發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的高危人群，需要高度警惕。

ICIs單藥治療時(shí)，無(wú)論各種腫瘤，甲狀腺功能異常的發(fā)生率為 5%～10%[20-21]，我們觀察到在43例患者中，甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退的發(fā)生率分別為5%和9%，均為1級(jí)毒副反應(yīng)，不需要停用ICIs。對(duì)于甲減可以補(bǔ)充甲狀腺素；對(duì)于有癥狀的甲亢患者需要行甲狀腺激素抑制治療。推薦患者在接受免疫治療期間，如果出現(xiàn)無(wú)法解釋的疲勞、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁等，需要懷疑甲狀腺功能減退的可能；如果出現(xiàn)不好詮釋的心前區(qū)不適、出汗、亢奮和高代謝等，需要懷疑甲狀腺功能亢進(jìn)的可能，注意行基線評(píng)估。對(duì)于ICIs導(dǎo)致的皮疹，有研究表明，在接受Pembrolizumab和Nivolumab治療的患者發(fā)生率為34%～40%，但3～4級(jí)皮疹較少發(fā)現(xiàn)[22]。我們觀察到共10例患者發(fā)生了1～2級(jí)皮疹，發(fā)生率為23%，略低于研究報(bào)道。

根據(jù)NCCN指南和CSCO指南推薦，按照患者各系統(tǒng)表現(xiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)，酌情判斷是否停藥或繼續(xù)治療。糖皮質(zhì)激素是治療irAEs的基礎(chǔ)用藥，使用原則通常按照毒副反應(yīng)發(fā)生的嚴(yán)重程度、受累臟器、病程緩急及潛在危險(xiǎn)等因素，酌情考慮激素用量。一般來(lái)說(shuō)，糖皮質(zhì)激素的初始劑量可考慮為潑尼松0.5mg·d-1·kg-1口服或靜脈。對(duì)于出現(xiàn)心肌受累或其他可能危及生命的嚴(yán)重情況，必要時(shí)考慮激素沖擊治療。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑為惡性腫瘤的治療打開(kāi)了新的格局，隨之而來(lái)的irAEs也帶來(lái)了很多挑戰(zhàn)，同時(shí)也為腫瘤科及其他相關(guān)科室的臨床醫(yī)師們提供了新的研究領(lǐng)域，希望在未來(lái)的臨床和基礎(chǔ)研究工作中，我們有更多的探索空間和進(jìn)步，以更好的為患者服務(wù)。