乙型肝炎相關(guān)性肝癌患者肝切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素調(diào)查

王艷巧 陳傳杰 張光文

肝癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，起病隱匿、病程進(jìn)展快、預(yù)后較差。目前手術(shù)切除仍是治療肝癌的主要方法，但肝癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高，可高達(dá)76.8%。50%以上的肝癌其發(fā)生與乙型肝炎病毒(HBV)感染有關(guān)，且HBV感染的肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于未合并患者。無論外科技術(shù)、手術(shù)器械、影像技術(shù)等如何進(jìn)步，乙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)患者的復(fù)發(fā)率依然較高，所以防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是延長(zhǎng)患者生存期的主要措施。現(xiàn)選取我院2016年1月至12月收治的臨床資料完整的102例乙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)患者為研究對(duì)象，探討術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，為臨床預(yù)防提供理論支持。

資料與方法

一、一般資料

102例乙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乙肝診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南2015版》[1]，肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[2]；(2)術(shù)前未進(jìn)行抗腫瘤治療；(3)術(shù)前肝功能均為A級(jí)或B級(jí)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)Karnofsky評(píng)分>70分；(5)行肝切除術(shù)治療；(6)術(shù)前有肝癌破裂史；(7)年齡≥18歲；(8)自愿參與調(diào)查；(9)臨床資料完整；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)轉(zhuǎn)移性肝癌；(2)術(shù)后未復(fù)查者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)合并其他重大疾病；(5)智力、聽力、視力、認(rèn)知能力障礙，無法配合完成調(diào)查者；(6)術(shù)后接受化療或其他抗腫瘤治療；(7)接受肝移植或同時(shí)接受肝癌射頻消融術(shù)治療；(8)合并HIV、甲型、丙型、戊型肝炎等；(9)圍術(shù)期死亡或術(shù)后隨訪期間失訪；(10)合并心理、精神疾病者；其中男58例，女44例。年齡41～70歲，平均(52.35±10.37)歲。將該組患者按照其是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組60例和未復(fù)發(fā)組42例。

二、方法

(一)治療方法 所有患者術(shù)前均常規(guī)行血常規(guī)、血清甲胎蛋白、肝腎功能、血清HBV標(biāo)記物、腹部彩超、胸部X線正位片等檢查。均由同一組醫(yī)護(hù)人員實(shí)施肝癌切除術(shù)治療，于常溫下間歇入肝血流阻斷后行規(guī)則肝段切除；術(shù)后給予保肝治療(舒肝寧)、緩解疼痛治療(曲馬多緩釋片)、抗病毒(恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定等，治療時(shí)間需≥6個(gè)月)，囑患者術(shù)后需要長(zhǎng)期服用抗病毒藥以預(yù)防復(fù)發(fā)。術(shù)后1年內(nèi)每個(gè)月門診復(fù)查AFP、超聲，每3個(gè)月查1次CT，若CT發(fā)現(xiàn)有可疑病灶，則進(jìn)一步進(jìn)行MRI檢查。術(shù)后2年每6個(gè)月復(fù)查1次。采用電話、信函、門診、住院部與登門拜訪相結(jié)合的隨訪，共隨訪2年(早期復(fù)發(fā))，隨訪日期截止至2018年12月31日。

目前臨床上尚難以準(zhǔn)確鑒別原發(fā)性肝癌“復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移”的來源，通過結(jié)合參考文獻(xiàn)將肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的定義如下：AFP陰性但超聲發(fā)現(xiàn)可疑病灶，經(jīng)CT或MRI確診者(肝臟占位在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化，靜脈期或延遲期快速洗脫)；或AFP陽性(>25 ng/mL)且經(jīng)超聲發(fā)現(xiàn)可疑病灶者。對(duì)于復(fù)發(fā)的病例根據(jù)腫瘤的大小、部位、數(shù)目及患者的肝功能情況，行肝癌化療栓塞術(shù)(TACE)治療、射頻消融或再次手術(shù)治療。

(二)分析方法 采用回顧性分析的方法，根據(jù)研究目的、研究者的工作經(jīng)驗(yàn)、查閱相關(guān)文獻(xiàn)以及結(jié)合專家的意見統(tǒng)一設(shè)計(jì)調(diào)查表，逐一詳細(xì)查閱、調(diào)查。內(nèi)容包括：年齡、性別、腫瘤數(shù)目(單發(fā)或多發(fā))、腫瘤直徑、病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤切緣距離、微血管侵犯、衛(wèi)星灶、包膜侵犯、解剖性肝切除、肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中失血量、是否伴有肝纖維化/肝硬化、術(shù)前AFP水平、術(shù)后抗病毒治療依從性、術(shù)后TACE治療。

(三)質(zhì)量控制 調(diào)查員根據(jù)病例的入選標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象，在收集資料前對(duì)調(diào)查員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。向患者介紹本研究的目的、意義以取得配合，告知患者采用無記名調(diào)查法，簽署知情同意書。在專人指導(dǎo)下填寫。對(duì)于讀寫困難的患者，有調(diào)查人員按照問卷情況逐條提問，結(jié)合患者的回答情況填寫。當(dāng)場(chǎng)回收調(diào)查問卷，發(fā)現(xiàn)有漏填、錯(cuò)填及時(shí)糾正。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用雙人錄入、核對(duì)的形式將所收數(shù)據(jù)錄入SPSS 20.0，兩組間的比較根據(jù)計(jì)量資料或計(jì)數(shù)資料的不同合理選擇統(tǒng)計(jì)方法。組間的百分比比較采用卡方檢驗(yàn)，用的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，將經(jīng)單因素分析產(chǎn)篩選出的指標(biāo)作為自變量，自變量賦值方法：是=1，否=0，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，計(jì)算回歸系數(shù)以及優(yōu)勢(shì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判定標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05。

結(jié) 果

一、乙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組在年齡、術(shù)前甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、包膜完整性、結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)、門靜脈肉眼癌栓、分化程度、微血管侵犯、解剖型肝切除、合并肝纖維化或肝硬化、術(shù)后抗病毒治療依從性方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 乙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

二、乙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、微血管侵犯、合并肝纖維化或肝硬化、術(shù)后抗病毒治療依從性是導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

續(xù)表1

表2 乙肝相關(guān)性肝癌切除術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素logistic回歸分析

討 論

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、微血管侵犯、合并肝纖維化或肝硬化、術(shù)后抗病毒治療依從性是導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。(1)AFP：AFP是一種糖蛋白，由肝臟所產(chǎn)生，是肝癌的一種特異性血清標(biāo)志物，其血清中含量可間接反映肝細(xì)胞生長(zhǎng)的情況。60%～70%原發(fā)性肝癌患者AFP含量增高，研究報(bào)道[3]，AFP>400 ng/mL的肝癌患者肝葉受累、腫瘤體積、浸潤(rùn)生長(zhǎng)及門靜脈血栓形成較低濃度的肝癌患者嚴(yán)重。AFP是肝癌的篩查、診斷、治療評(píng)估和術(shù)后隨訪的一個(gè)重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，其導(dǎo)致肝癌的復(fù)發(fā)可能與增強(qiáng)癌細(xì)胞增殖同時(shí)抑制凋亡有關(guān)。汪超的研究顯示[4]，術(shù)前AFP水平是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素。周正等將術(shù)前AFP水平納入肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型中，并顯示有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。(2)腫瘤最大直徑：腫瘤直徑>3 cm是微血管癌栓形成的高危因素。對(duì)于該肝癌患者而言，當(dāng)腫瘤直徑>3 cm時(shí)，其生物學(xué)特性將更具侵襲性改變。許建等研究顯示[6]，腫瘤直徑是乙肝肝癌切除術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但張鵬等認(rèn)為[7]，肝癌腫瘤直徑對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)并無直接影響。該因素有待進(jìn)一步研究。(3)微血管侵犯：該指標(biāo)是肝癌具有侵襲性生物行為的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)一些醫(yī)院病理科已經(jīng)將其納入肝癌的病理報(bào)告，對(duì)肝癌預(yù)后具有重大的預(yù)測(cè)價(jià)值。⑷合并肝纖維化或肝硬化：張慧敏等報(bào)道[8]，肝硬化程度是影響肝細(xì)胞癌根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，肝硬化的患者5年內(nèi)發(fā)展至肝癌的發(fā)生率為5%～30%[9]。⑸抗病毒治療：術(shù)后抗病毒治療降低HBV-DNA載量能夠在一定程度上，減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，與李照等的研究結(jié)果一致[10]。陳勇的研究也顯示[11]，抗病毒治療能夠降低肝癌根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率與血清HBV-DNA的含量，延長(zhǎng)患者的無瘤生存時(shí)間。

本研究具有一定的局限性，由于收集到的病例有限，并未研究腫瘤家族史、術(shù)中腹水、腫瘤破裂等因素對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，這需要擴(kuò)大樣本量，綜合因素進(jìn)行深入研究。

綜上所述，乙肝相關(guān)性肝癌患者肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)該重視其危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)術(shù)后復(fù)診和抗病毒治療。