采用丙種球蛋白、潑尼松治療重癥肌無力的研究

黃道豐

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室，福建 漳州 363000）

重癥肌無力發(fā)病期間患者的神經(jīng)和肌肉接頭都會受到牽連，主要發(fā)病人群集中在20歲～40歲的中青年群體，發(fā)病途徑為膽堿能受體與抗體、細(xì)胞免疫途徑。重癥肌無力在發(fā)病初期癥狀并不明顯，部分患者在少量活動之后會感受到明顯疲乏，但經(jīng)過短暫休息之后會逐漸恢復(fù)[1]。嚴(yán)重情況下，患者全身各部分集群活動都會受到影響，甚至?xí)粑芾墼斐伤劳觥Ｄ壳?，臨床主要采用藥物治療手段改善患者癥狀。本文將丙種球蛋白與潑尼松聯(lián)合治療方法在我院55例患者治療中的應(yīng)用進(jìn)行研究，具體如下。

1 資料與方法

1.1 資料：選擇我院55例重癥肌無力患者分組進(jìn)行研究，按照入院時間分成觀察組（27例），對照組（28例）。觀察組男性18例，女性9例。年齡20～45歲，均值（33.4±0.5）歲。對照組男性17例，女性11例。年齡21～46歲，均值（33.7±0.4）歲，基本指標(biāo)差異不顯著。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者常見骨骼肌無力，有典型活動后肌無力癥狀加重、休息后癥狀減輕特征；②患者易疲勞測試結(jié)果為陽性；③患者膽堿酶抑制劑治療有效，新斯的明試驗結(jié)果為陽性；④患者肌電圖提示低頻重復(fù)電刺激波幅遞減，無高頻波幅遞減，無單纖維肌電圖顫抖增寬趨勢。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除心臟、肝臟、腎臟功能異?；颊?；②排除合并其他免疫系統(tǒng)疾病患者；③排除妊娠、哺乳期女性患者；④排除對此次研究用藥存在禁忌證患者。

1.2 方法：兩組患者在入院后均給予膽堿酶抑制劑藥物。

對照組采用潑尼松治療方法。選擇上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)的醋酸潑尼松片，規(guī)格為5 mg/片，用藥劑量為每日1.5 mg/kg，連續(xù)用藥1～2個月之后，根據(jù)患者病癥適當(dāng)增減藥量，若患者癥狀緩解，可將每次用藥量減至最低有效維持劑量。

觀察組患者在潑尼松治療基礎(chǔ)上，增加丙種球蛋白藥物治療。選擇武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的靜脈滴注對人免疫球蛋白藥物，規(guī)格為5%、50 mL。初期階段每日用藥劑量為40 mL/h，之后間隔30 min，增加10 mL/h的速度進(jìn)行滴注，最高不可超過100 mL/h。

5 d為1個療程，為兩組患者均提供8個療程治療，之后比較結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)：對治療前后定量重癥肌無力評分（QMG）。觀察兩組患者在治療后的QMG評分差異，分值為0～10分，當(dāng)患者所得分?jǐn)?shù)越高時，表示患者恢復(fù)情況越好。對比調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平：CD4+CD25+T和CD4+OX40+T。比較治療有效性：①顯效：癥狀顯著減輕，能自理生活。②有效：癥狀好轉(zhuǎn)，生活自理能力改善。③無效：癥狀無變化或惡化。分析不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：使用軟件統(tǒng)計SPSS24.0，進(jìn)行t或卡方檢驗，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 定量重癥肌無力評分對比分析：治療前兩組患者評分都較低，治療后觀察組評分比對照組更高，表示患者癥狀得到更明顯改善，差異顯著（P＜0.05）。見表1。

2.2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平對比分析：治療前兩組患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平差異不明顯，治療之后，觀察組患者的CD4+CD25+T和CD4+OX40+T指標(biāo)均明顯降低，與對照組比差異顯著（P＜0.05）。見表2。

2.3 有效性對比分析：觀察組總有效率比對照組更高，差異明顯（P＜0.05）。見表3。

表1 定量重癥肌無力評分對照表（分，）

表1 定量重癥肌無力評分對照表（分，）

表2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平對照表（）

表2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平對照表（）

表3 有效性對照表[n（%）]

2.4 比較兩組血清AchR與TGF水平：在治療之前，觀察組患者的AchR與TGF分別為（2.6±0.3）g/L、（18.5±0.3）μg/L，對照組患者的AchR與TGF分別為（2.5±0.6）g/L、（18.1±0.7）μg/L。兩組血清指標(biāo)比較結(jié)果差異不顯著。治療之后，觀察組患者的AchR降低至（1.5±0.2）g/L，TGF提高到（33.6±0.7）μg/L。與之相比，對照組兩項指標(biāo)分別為（1.9±0.5）g/L和（26.7±0.9）μg/L。觀察組指標(biāo)改善更明顯，且與對照組比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 不良反應(yīng)分析：經(jīng)用藥安全研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，心臟、肝臟、腎臟等各項功能檢查無異常變化（P＞0.05）。

3 討 論

3.1 病癥分析：重癥肌無力疾病在臨床上屬于自身免疫性疾病，當(dāng)病情進(jìn)入到嚴(yán)重階段時，患者甚至?xí)霈F(xiàn)吞咽與呼吸困難，生活不能自理，對其生命健康造成嚴(yán)重威脅。一般來說，患者需要經(jīng)過5年甚至更長時間治療，病癥才能得到好轉(zhuǎn)[2]。重癥肌無力發(fā)病隱匿，病情遷延，具有反復(fù)發(fā)作的特征。患者肌肉神經(jīng)接頭突觸后膜抗乙酰膽堿受體（AchR）產(chǎn)生免疫系統(tǒng)功能性障礙，臨床上受累肌肉群范圍會擴(kuò)大。膽堿酶作為重癥肌無力一線用藥，只能在一定程度上改善患者肌無力癥狀，并不能有效阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。

部分患者發(fā)病原因包括勞累、受涼、腹瀉和外傷等，大部分患者無明顯誘因，但經(jīng)過國內(nèi)外學(xué)者對于疾病發(fā)生發(fā)展的原因進(jìn)行分析得出病因大致可以分為以下幾個方面：①患者泛化自身免疫。一些患者免疫系統(tǒng)存在的問題，患者體內(nèi)有多種抗體，出現(xiàn)泛免疫華。部分細(xì)菌或病毒等外源性微生物抗原表達(dá)存在交叉反應(yīng)性決定簇，經(jīng)過分子模擬機(jī)制出發(fā)對TSH于AchR受體交叉免疫反應(yīng)?；颊咭訟chR康體為主多種自身抗體達(dá)到一定量時，把組織受到破壞，會誘發(fā)多種臨床癥狀。此時，乙酰膽堿酯酶表現(xiàn)出抗原決定簇特征，患者胸腺組織中存在TSH受體，提示胸腺可能在發(fā)病過程中會產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)。②遺傳因素。分子遺傳研究學(xué)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)，某種遺傳基因決定機(jī)體對疾病易感性，其中的HLA-DR3、TH17和B因子F基因、白細(xì)胞介素和趨化因子均有顯著反應(yīng)。③其他因素。當(dāng)患者合并其他疾病時，免疫系統(tǒng)功能降低，周圍血淋巴細(xì)胞增多，在受到藥物因素、病毒感染、壓力、輻射等因素影響下，會出現(xiàn)明顯肌無力癥狀。

3.2 藥效分析：重癥肌無力的治療方面，醫(yī)務(wù)工作者始終進(jìn)行努力研究，希望通過一種藥物或者治療方法，使患者的疾病能得到徹底治療。在以往治療中，臨床常在抑制膽堿酯酶活性對癥治療基礎(chǔ)上，給予短程大劑量激素沖擊治療，直接阻滯體內(nèi)乙酰膽堿受體離子通道，并抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞分化，進(jìn)而改善淋巴細(xì)胞分布。但是，大量激素使用容易引發(fā)患者肌無力、呼吸肌癱瘓，對病癥危急的重癥肌無力患者來說，不能起到及時快速控制病情的效果?，F(xiàn)階段，臨床上主要采用糖皮質(zhì)激素類藥物治療重癥肌無力，這類藥物能夠明顯減慢淋巴細(xì)胞分化與增殖，使患者淋巴細(xì)胞分布狀況得以改善，從而獲取一定治療效果。潑尼松藥物能在患者突觸前膜內(nèi)乙酰膽堿釋放過程中產(chǎn)生促進(jìn)作用，并增強(qiáng)神經(jīng)肌肉結(jié)構(gòu)傳遞興奮性，有效克制B細(xì)胞產(chǎn)生抗乙酰膽堿受體抗體。而且，這一藥物還能增加突觸后膜抗乙酰膽堿受體數(shù)量，以獲取更好的療效。但據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)重癥肌無力病癥特別嚴(yán)重時，需要采用更有效的藥物治療方法，起到短時間內(nèi)控制病情的效果，如使用免疫抑制劑等藥物[3]。近年來通過動物模型研究方法得出，細(xì)胞免疫在重癥肌無力病癥發(fā)生和發(fā)展能起到?jīng)Q定性作用，同時，有研究還發(fā)現(xiàn)，重癥肌無力患者會出現(xiàn)不同程度的免疫力功能低下情況。這些問題都證明，免疫調(diào)節(jié)藥物對重癥肌無力疾病治療方面能起到較好效果。

丙種球蛋白作為一種免疫作用物質(zhì)，能夠參與到人體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、淋巴細(xì)胞合成、抑制吞噬細(xì)胞和釋放細(xì)胞因子等作用，為人體大量獨(dú)特型抗體，從而中和病理性自身抗體，組織其作用于自身抗原，以此增強(qiáng)藥物對免疫復(fù)合物滅火，強(qiáng)化機(jī)體對疾病抵抗能力，改善肌無力癥狀[4]。丙種球蛋白能使重癥肌無力患者血清中AchR抗體合成減少，提高清除能力，使抗體受損減弱。對于重癥肌無力患者而言，體內(nèi)TNF-α水平會影響到疾病治療。TNF-α來自于單核細(xì)胞，能加快患者胸腺細(xì)胞活化與增殖，同時還能加快IL-2產(chǎn)生，促使T細(xì)胞發(fā)生更有效活化，能在自身免疫反應(yīng)中起到促進(jìn)作用。相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，將丙種球蛋白與潑尼松聯(lián)合用于治療重癥肌無力，能夠改善患者病情特征，并獲得顯著用藥安全性和有效性。讓患者免疫系統(tǒng)紊亂情況得到改善，使患者炎性細(xì)胞因子水平降低[5]。

AchR細(xì)胞是重癥肌無力特異性抗體，為重癥肌無力病癥判斷提供重要依據(jù)。這一指標(biāo)可以在補(bǔ)體作用下參與免疫應(yīng)答，之后經(jīng)過細(xì)胞膜溶解作用增加指標(biāo)表達(dá)，影響人體相關(guān)骨骼收縮肌作用，出現(xiàn)肌無力癥狀。調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)人體內(nèi)能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞增殖情況，抑制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分化，促進(jìn)纖維細(xì)胞生長。這一指標(biāo)作為內(nèi)源性免疫因子，能抑制自身抗原特異性T細(xì)胞生成，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者通過小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)提高T細(xì)胞水平時，機(jī)體內(nèi)的AchR細(xì)胞濃度會降低，從而有效地預(yù)防免疫系統(tǒng)疾病發(fā)生[6-9]。

通過本文研究得出，使用聯(lián)合用藥方法，能使?jié)娔崴珊捅N球蛋白兩種藥物通過不同藥物機(jī)制取得優(yōu)勢互補(bǔ)的療效，還可以避免腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生一過性加重情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用聯(lián)合用藥的觀察組患者，治療之后的定量重癥肌無力評分（8.1±0.6）分，比治療之前評分明顯提高，同時也高于同期采用單一治療方法的對照組患者（P＜0.05）。觀察組患者治療后的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平分別為（5.1±0.1）和（9.3±0.4），比治療之前本組、治療后對照組更低（P＜0.05）。AchR降低至（1.5±0.2）g/L，TGF提高到（33.6±0.7）μg/L，表明潑尼松與丙種球蛋白聯(lián)合使用，能起到增加突觸后膜抗乙酰膽堿受體數(shù)目、便捷、高效等多種優(yōu)點，使重癥肌無力患者病情得到穩(wěn)定控制。

本文研究得出，采用聯(lián)合治療之后，患者度血清平均水平下降，T細(xì)胞濃度得到改善，證明兩種藥物聯(lián)合使用能起到良好的治療效果。重癥肌無力發(fā)病中，大量補(bǔ)體可以參與免疫反應(yīng)，導(dǎo)致人體外周血補(bǔ)體含量下降，學(xué)者研究證明，當(dāng)敲除C3和C4基因細(xì)胞之后，小鼠患實驗室自身免疫系統(tǒng)重癥肌無力的可能性降低，而且認(rèn)為，高度選擇性預(yù)防治療方法，能避免補(bǔ)體復(fù)合物C5b-9形成，從而預(yù)防治療重癥肌無力，補(bǔ)體C3處于旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑交匯點，在補(bǔ)體系統(tǒng)活化中能起到重要作用，C4在補(bǔ)體活化、防止免疫系統(tǒng)復(fù)合物沉著和促進(jìn)吞噬等方面也有十分顯著的作用[10-13]。這一研究結(jié)果與本文研究結(jié)果有一致性，治療之后，患者的補(bǔ)體濃度上升，有效性更高。雖然對照組與觀察組的病癥均在不同程度上得到了改善，但是證明觀察組的變化更明顯，進(jìn)一步分析得出，出現(xiàn)這種情況可能與兩種藥物聯(lián)合移植補(bǔ)體復(fù)合物形成有關(guān)[14-15]。聯(lián)合用藥方法能減少補(bǔ)體消耗，改善AchR傳遞功能。最終，增加人體內(nèi)補(bǔ)體濃度。研究同時還證明，兩組患者在治療期間均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對后續(xù)用藥治療未產(chǎn)生影響[16-17]。

綜上所述，雖然單一用藥方法和聯(lián)合用藥均能起到一定的治療效果，而且兩種方法不會對患者的臟器造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，但是研究結(jié)果證明，丙種球蛋白聯(lián)合潑尼松治療方法對重癥肌無力患者臨床治療有更積極的影響，能改善患者預(yù)后。