甲硝唑合并視神經脊髓炎譜系疾病1例探討并文獻復習

趙永龍，羅軍，任香蘭，許學杰，李宗琴(通訊作者)

(1.貴州醫(yī)科大學藥學院，貴州 貴陽；2.四川綿陽四〇四醫(yī)院神經內科，四川 綿陽)

1 資料

患者女，22歲，主因“右腹及右下肢麻木、排尿費力3天”于2019年1月20日入院?；颊哂?天前出現右腹及右下肢麻木，下胸部束帶感，行走時感下肢僵硬，排尿費力，無畏寒、發(fā)熱，癥狀持續(xù)無緩解，院外未診治?；颊卟∏耙虬巍爸驱X”后口服甲硝唑片0.2g tid(0.6g/d)x10d，病前1天停藥。患者個人史、家族史無特殊。查體：皮膚粘膜無皮疹，心肺腹(-)，神清，雙側瞳孔等大、形圓(直徑約2.5mm)，對光反射靈敏，雙側顏面部痛覺對稱，鼻唇溝對稱，伸舌居中，雙下肢肌張力偏高，四肢肌力V級，雙側腹壁反射減弱，T6以下痛觸覺、震動覺減退，肛門反射減退，雙下肢腱反射活躍，雙側病理征(+)，頸無抵抗。輔查：血常規(guī)、肝腎功、電解質、血糖、血沉、hs-CRP、免疫球蛋白、甲功、腫瘤標記物全套未見異常，ANA抗體譜：SS-A/R052、SS-A/R060(+)，梅毒抗體、HIV (-)，胸部CT未見異常，腹部、泌尿系及婦科彩超未見異常，脊髓MRI：T3-T7水平脊髓內條片狀T1W1稍低、T2壓脂稍高信號影、邊緣模糊(圖①)，脊髓增強MRI：胸髓內見條片及云絮狀輕度強化影，考慮脊髓炎(圖②)，頭顱MRI：腦實質未見明顯異常信號，腦脊液壓力：120mmH2O，腦脊液常規(guī)：無色、潘氏試驗(-)、白細胞數：10×106/L，腦脊液生化：GLU：3.96mmol/L、CL：128mmol/L、PRO：348mg/L，腦脊液墨汁染色、抗酸染色、細菌涂片及培養(yǎng)均未見異常，同時送檢腦脊液和血清AQP4-IgG、MOG-IgG檢測，患者入院后第3天開始逐漸出現雙下肢麻木、痛溫覺減退，不能排尿，視物模糊，頭暈，惡心，嘔吐，右側周圍性面癱，予甲潑尼松龍1g沖擊治療，患者癥狀未再進展?；颊逜NA抗體譜：SS-A/R052、SS-A/R060(+)，風濕免疫科會診建議隨訪。1周后腦脊液AQP4-IgG回示陽性(1：1)，血清AQP4-IgG回示陽性(1：320)，腦脊液與血清MOG-IgG(-)。最終診斷：AQP4-IgG陽性的NMOSD。患者甲潑尼松龍1g沖擊治療6天后癥狀緩解，院外口服激素治療，隨訪病情穩(wěn)定。

圖①脊髓MRI：T3-T7水平脊髓內條片狀T1W1稍低、T2壓脂稍高信號影、邊緣模糊(≥3個椎體節(jié)段)。②脊髓增強MRI：胸髓內見條片及云絮狀輕度強化影，考慮脊髓炎(箭頭所指為病灶)。

2 討論

甲硝唑，又稱滅滴靈(Metronidazole)。Coxon A等[1]1976年報道2例甲硝唑神經病變(Metronidazole neuropathy)來，甲硝唑導致的相關神經病變逐漸被臨床所認識和關注。研究報道[2-5]：甲硝唑可致多種神經病變，包括急性腦病、共濟失調、癲癇、構音障礙、精神狀態(tài)改變、周圍神經病變、前庭毒性、視力損害、錐體外系、脊髓病變等表現，其中，以小腦功能障礙(75%)，精神狀態(tài)改變(33%)和癲癇(13%)最多見。但甲硝唑導致神經病變的機制尚不清楚，可能與以下機制有關[2-5]：(1)腦細胞外空間甲硝唑濃度較高；(2)甲硝唑中間代謝物與神經元細胞的RNA或DNA結合；(3)誘導去甲腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺衍生物氧化，形成半醌和硝基負離子，減少組織氧，產生超氧自由基，增加含水量，導致軸突腫脹；(4)血管痙攣產生可逆局部缺血；(5)線粒體損傷等，甲硝唑神經病變影像以胼胝體、中腦、橋腦、小腦、雙側皮質下白質報道多見。目前關于甲硝唑導致神經病變的量及服用時間尚不統一，研究報道[5]：開始治療后并發(fā)癥發(fā)生的中位時間為15d(1-90d)，平均累積劑量為93.4g(0.25-1095g)，停藥及對癥等治療后，其癥狀可逐漸好轉，影像學病灶絕大部分消失，僅少數口服時間長、服用劑量大的患者病灶無改變。

Wingerchuk 等[6]自2007年首次提出“NMOSD”以來，隨著臨床、影像和基礎研究的進展，對NMOSD病因及發(fā)病機制的探討成為研究熱點，多認為是原發(fā)性中樞神經系統自身免疫性疾病，主要由體液免疫參與的抗原抗體介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病譜，分為AQP4-IgG陽性組和陰性組，核心累及除視神經和脊髓炎外，還有中樞神經系統其他部位(延髓、腦干、間腦、大腦)，一些系統性自身免疫病及抗體常與AQP4-IgG陽性的NMOSD同時存在及共病，如干燥綜合癥、系統性紅斑狼瘡和重癥肌無力等[7]。

本例為青年女性，既往體健，口服甲硝唑10d，累計劑量為6g，直至病前1天停藥，脊髓MRI提示長節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)＞3個椎體節(jié)段，從甲硝唑導致相關神經病變的機制、時間、劑量及部位分析，以及停藥及對癥治療后轉歸良好的報道，有學者認為，該例患者口服甲硝唑后出現相應神經癥狀的發(fā)生時間、劑量間存在不可忽略的邏輯關系，結合文獻分析，甲硝唑可通過上述機制導致LETM，從而出現相應神經病變表現，在疾病早期應引起重視及鑒別，及時停藥并關注神經癥狀變化。本例患者最終血和腦脊液均檢測出AQP4-IgG，根據2015年NMOSD診斷標準國際共識[7]，最終確診為AQP4-IgG陽性的NMOSD。然而，使用甲硝唑是否可通過免疫介導誘發(fā)此病仍值得探究，期待更多的臨床病例和基礎研究。

綜上所述，甲硝唑廣泛用于治療厭氧菌感染，甲硝唑因使用時間和量的不同，導致相關神經病變多樣，若不及時關注，導致的危害嚴重。特別在基層，因醫(yī)務人員和患者對甲硝唑相關神經病變的認知不足，出現長期盲目、隨意及大量使用甲硝唑的情況存在，導致不可逆的神經損害。本例患者，雖未完全明確甲硝唑和NMOSD的關系，但患者就診早期即引起我們高度警惕和關注。在基層醫(yī)療條件有限的情況下，對使用甲硝唑伴神經損害的患者，若不能行MRI、腦脊液及相關抗體檢測等進一步輔查的情況下，應立即停用甲硝唑，同時轉診到有條件的醫(yī)院及時明確診治。該類病例報道在基層科普中仍有積極的作用。