術(shù)前外周血NLR與PLR對Ⅳ型g-NENs預(yù)后的評估價值

周長順 趙亞軍 寧忠良

【摘要】 目的：探討術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（PLR）對Ⅳ型胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（g-NENs）預(yù)后的評估價值。方法：分析141例確診為Ⅳ型g-NENs患者的臨床病理資料，單因素采用Log-rank檢驗(yàn)、多因素采用COX回歸模型，分析影響患者預(yù)后的風(fēng)險因素。結(jié)果：141例患者術(shù)后1、3、5年累積生存率分別為82%、56%、40%。單因素分析顯示腫瘤大小、脈管累及、淋巴結(jié)分期、TNM分期、術(shù)前NLR及PLR與Ⅳ型g-NENs患者的預(yù)后有關(guān)（P<0.05）;多因素分析顯示，術(shù)前NLR及PLR是影響Ⅳ型g-NENs患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素（P<0.05）。結(jié)論：術(shù)前外周血NLR、PLR是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素，可用于評估Ⅳ型g-NENs患者的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值 血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.19.069 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）19-0-05

Evaluation Value of Preoperative Peripheral Blood NLR and PLR on Prognosis of Type Ⅳ g-NENs/ZHOU Changshun， ZHAO Yajun， NING Zhongliang. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（19）： -172

[Abstract] Objective： To evaluate the evaluation value of preoperative peripheral blood neutrophil to lymphocyte count ratio （NLR） and platelet to lymphocyte count ratio （PLR） on prognosis of type Ⅳ gastric neuroendocrine tumors （g-NENs）. Method： The clinical pathological data of 141 patients diagnosed with type Ⅳ g-NENs were analyzed. Univariate log-rank test and multivariate Cox regression model were used to analyze the risk factors that affect the prognosis of patients. Result： The cumulative survival rate of 141 patients after operation at 1， 3， and 5 years were 82%， 56%， and 40% respectively. Univariate analysis showed that tumor size， vascular involvement， lymph node stage， TNM stage， preoperative NLR and PLR were related to the prognosis of patients with type Ⅳ g-NENs （P<0.05）. Multivariate analysis showed that preoperative NLR and PLR were independent risk factors for the prognosis of patients with type Ⅳ g-NENs （P<0.05）. Conclusion： Preoperative peripheral blood NLR and PLR are independent risk factors for prognosis， which can be used to evaluate the prognosis of patients with type Ⅳ g-NENs.

[Key words] Gastric neuroendocrine tumors Neutrophil to lymphocyte count ratio Platelet to lymphocyte count ratio Prognosis

First-authors address： The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230032， China

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）是一類起源于胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（如腸嗜鉻樣細(xì)胞等）伴胃泌素升高或正常的少見腫瘤。近年來大量研究表明，臨床用于評估炎癥指標(biāo)的外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（PLR），能夠評估食管癌、膽囊癌、肺癌及卵巢癌等其他惡性腫瘤的預(yù)后[1-3]，進(jìn)一步的研究還證實(shí)術(shù)前外周血NLR和PLR是評估胃癌、肝癌及直腸癌等惡性腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素[4-7]。Ⅳ型g-NENs與胃腺癌具有類似性，但又不完全相同，目前術(shù)前炎癥指標(biāo)對Ⅳ型g-NENs患者預(yù)后評估的研究較少。本文主要研究術(shù)前外周血炎癥指標(biāo)對Ⅳ型g-NENs患者預(yù)后的評估價值，試圖尋找一種簡單易行的預(yù)后評估系統(tǒng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2018年6月于安徽省立醫(yī)院行D2胃癌根治術(shù)治療且術(shù)后病理確診為Ⅳ型g-NENs的141例患者，隨訪截止日期為2018年9月1日。其中男104例（73.8%），女37例（26.2%）;年齡43～82歲，平均65.62歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后pTNM分期IB以上行規(guī)律化療;所有患者臨床病理及術(shù)后隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前半年內(nèi)有出血、感染、血液系統(tǒng)疾病及合并影響血常規(guī)結(jié)果的其他疾病;術(shù)前行化療或使用過升白細(xì)胞、血小板藥物;曾接受過生長抑素治療等生物治療;圍手術(shù)期出現(xiàn)過嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2 收集信息

通過術(shù)后病例資料初步篩選納入病例，后調(diào)閱電子病歷系統(tǒng)詳細(xì)收集患者臨床病例資料，包括：性別、年齡、腫瘤部位及大小、病理類型、浸潤深度、脈管及神經(jīng)累及情況、淋巴結(jié)分期、術(shù)后TNM分期、切除范圍和術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等。

1.3 術(shù)后隨訪

通過預(yù)留電話結(jié)合病歷系統(tǒng)查詢的聯(lián)系方式，以電話隨訪為主，輔以門診隨訪及微信群等方式，首次隨訪為術(shù)后3個月，后每隔3個月隨訪1次，生存時間為手術(shù)日至死亡日或隨訪截止日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，利用ROC曲線確定NLR及PLR分組的cutoff值，根據(jù)相應(yīng)值將患者分為高、低NLR和高、低PLR。分析NLR、PLR高低與臨床病理資料之間的關(guān)系，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);使用Kaplan-Meier法計(jì)算術(shù)后患者的累積生存率;采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析;采用多因素COX回歸模型分析影響患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險因素，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR分組情況及其與臨床病理資料的關(guān)系

根據(jù)ROC曲線圖，NLR的曲線下面積（AUC）為0.890，P<0.001，95%可信區(qū)間（CI）：0.831，0.949，當(dāng)約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）取最大值0.720時，對應(yīng)的cutoff值為2.51;PLR的AUC為0.796，P<0.001，95%CI：0.723，0.870，當(dāng)約登指數(shù)取最大值0.489時，對應(yīng)的cutoff值為135，見圖1。根據(jù)cutoff值將NLR分為高NLR（≥2.51）和低NLR（<2.51），將PLR分為高PLR（≥135）和低PLR（<135）。分析高低NLR、PLR與臨床病理特征之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，高NLR患者與低NLR患者性別、淋巴結(jié)分期和TNM分期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高PLR患者與低PLR患者淋巴結(jié)分期和TNM分期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 影響Ⅳ型g-NENs患者預(yù)后的單因素分析

共納入141例生存分析的患者，其中58例死于Ⅳ型g-NENs，83例至今存活，隨訪時間為3～92個月，使用Kaplan-Meier法計(jì)算其1、3、5年累積生存率分別為82%、56%、40%，中位生存時間為48個月。Log-rank單因素分析顯示，腫瘤大小、脈管累及、淋巴結(jié)分期、TNM分期、術(shù)前NLR及PLR與Ⅳ型g-NENs的預(yù)后有關(guān)（P<0.05），見表2。高NLR患者與低NLR患者生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;高PLR患者與低PLR患者生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見圖2、圖3。

2.3 影響Ⅳ型g-NENs患者預(yù)后的多因素分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的納入多因素COX回歸模型中，多因素分析其對Ⅳ型g-NENs患者預(yù)后的影響顯示，術(shù)前NLR、PLR是影響Ⅳ型g-NENs預(yù)后的獨(dú)立危險因素（P<0.05），見表3。

3 討論

近年來因?yàn)槲哥R的廣泛應(yīng)用和臨床診療技術(shù)的進(jìn)步，g-NENs發(fā)病率不斷增加，據(jù)文獻(xiàn)[8]報(bào)道日本5年內(nèi)胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤增加了約1.8倍，其中g(shù)-NENs約占26.1%，美國SEER數(shù)據(jù)庫顯示過去30年來g-NENs增加了近15倍[9]。目前國內(nèi)外對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤尚無統(tǒng)一明確的命名及分類分期標(biāo)準(zhǔn)，《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識（2016版）》將g-NENs分為四型[10]，該分型具有實(shí)際臨床意義，可指導(dǎo)預(yù)后評估，即分化良好的g-NENs歸為前三型，預(yù)后一般較好;而將神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）與混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC）歸為第四型[11]。Ⅳ型g-NENs較少見，腫瘤一般呈巨大潰瘍或球形息肉，分化差，惡性程度高，腫瘤相關(guān)死亡率>50%，其生物學(xué)行為類似胃腺癌，治療原則及術(shù)后病理TNM分期參照胃腺癌[12-13]，但其預(yù)后尚無廣泛認(rèn)可的簡單易行的評分系統(tǒng)。

炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系眾所周知，其中慢性炎癥是腫瘤微環(huán)境的特征之一[14]。腫瘤炎癥微環(huán)境主要由髓系細(xì)胞構(gòu)成，髓系細(xì)胞原本具有抗腫瘤免疫作用，但可被腫瘤細(xì)胞分泌相關(guān)促炎及趨化因子誘導(dǎo)，反而促進(jìn)腫瘤生長增殖，并參與新生血管形成促進(jìn)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[15]，例如腫瘤細(xì)胞或微環(huán)境組織細(xì)胞可調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞進(jìn)入腫瘤周圍組織促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)活性[16]。外周血中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞數(shù)目的異常為腫瘤細(xì)胞提供了有利的外在炎癥環(huán)境，這種內(nèi)在的炎癥微環(huán)境和外在慢性炎癥狀態(tài)，相互作用促進(jìn)腫瘤的生長增殖與轉(zhuǎn)移。

目前外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR），血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）已經(jīng)成為公認(rèn)的生物標(biāo)志物[17]。NLR及PLR數(shù)值增大表示：（1）外周血中性粒細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)增加;（2）外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少;（3）前兩者的結(jié)合，這也是NLR及PLR成為有效炎癥標(biāo)志物的原因[18]。中性粒細(xì)胞和血小板增多代表機(jī)體對腫瘤相關(guān)炎癥的非特異性反應(yīng)[19]，一般認(rèn)為高水平的中性粒細(xì)胞與血小板有利于腫瘤發(fā)生發(fā)展，而低水平的淋巴細(xì)胞抑制抗腫瘤免疫作用，以兩者之比的NLR及PLR更加準(zhǔn)確地反映機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)。

Ⅳ型g-NENs與胃腺癌具有相似的生物學(xué)特性，目前相關(guān)研究已表明術(shù)前外周血中NLR及PLR可應(yīng)用于評估胃癌術(shù)前腫瘤風(fēng)險及其預(yù)后[4]。本研究通過對Ⅳ型g-NENs術(shù)前外周血NLR及PLR的研究，也得出類似的結(jié)論。但該結(jié)果尚未有一致性結(jié)論，需要更多的詢證醫(yī)學(xué)支持，但此方法用于術(shù)前評估患者預(yù)后情況簡單易行，并可指導(dǎo)臨床的治療，而且NLR及PLR是預(yù)后獨(dú)立危險因素，具有明顯的優(yōu)越性，針對術(shù)前外周血NLR及PLR比值高的患者，是否可先行新輔助化療，待比值降低到臨界值，再給予手術(shù)治療，并在術(shù)后密切關(guān)注比值情況，及時終止化療。今后的研究還應(yīng)包括納入更多的患者對Ⅳ型g-NENs中NLR及PLR臨界值進(jìn)行確定，并統(tǒng)一這類群體的臨界值，以便更好地指導(dǎo)臨床治療。

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（收稿日期：2020-04-08） （本文編輯：桑茹南）