激素治療對(duì)杜氏進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良骨健康的影響

陳婕妤， 周怡瑤， 趙蕾， 李西華， 錢(qián)甜

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是一種最常見(jiàn)的致死性的X連鎖隱性遺傳性肌肉變性疾病，在男性新生兒中的發(fā)病率約為1/3 500[1-2]。我國(guó)每年有400～500例DMD男嬰出生，累計(jì)患者7～8萬(wàn)人，是世界上DMD患病人數(shù)最多的國(guó)家之一[3]。DMD患者會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肌肉損傷和退化，導(dǎo)致肌肉無(wú)力、相關(guān)的運(yùn)動(dòng)延遲、失去行走能力、呼吸障礙和心肌病[2]。患者通常3～5歲時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、站立困難等癥狀，10～12歲時(shí)需輪椅出行，20～30歲通常因呼吸衰竭和心力衰竭死亡[2,4]。

目前缺乏針對(duì)該疾病有效的治療手段，糖皮質(zhì)激素是能夠減緩DMD患者肌力和運(yùn)動(dòng)功能衰退的唯一藥物，因此糖皮質(zhì)激素是目前DMD最基本的治療方法[5]。國(guó)內(nèi)外的DMD專(zhuān)家管理共識(shí)推薦潑尼松0.75 mg/(kg·d)或地夫可特0.9 mg/(kg·d)[2,6-7]。而糖皮質(zhì)激素治療會(huì)產(chǎn)生一定的副作用，除了導(dǎo)致患兒人體成分改變和超重肥胖的發(fā)生外，還會(huì)造成患兒骨代謝障礙[8]。由于上述原因，部分患者家屬拒絕激素治療。而疾病本身所造成的運(yùn)動(dòng)能力減退、膳食能量限制帶來(lái)的微量元素及礦物質(zhì)的攝入不足同樣會(huì)導(dǎo)致患者鈣及維生素D的缺乏從而影響骨健康。因此本研究對(duì)DMD患者進(jìn)行骨密度等相關(guān)骨代謝指標(biāo)的比較，探究激素使用對(duì)DMD患者生長(zhǎng)發(fā)育情況及骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性橫斷面研究，研究對(duì)象為2018年1月至2019年12月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)肌病門(mén)診的DMD患兒，且經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)或肌肉活檢明確診斷，其中完成DEXA骨密度檢查患兒109例。排除未進(jìn)行常規(guī)身體測(cè)量的患兒10例，余下99例DMD患兒入選本次回顧性研究。激素治療組使用潑尼松起始劑量為0.75 mg/(kg·d)或地夫可特0.9 mg/(kg·d)，之后常規(guī)按照體質(zhì)量增加劑量，同時(shí)一旦開(kāi)始服用激素就給予患兒經(jīng)口維生素D3400 IU/d和元素鈣400 mg/d的膳食補(bǔ)充劑。

本研究納入的患兒需經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)明確DMD基因有明確突變或改變，如基因報(bào)告不能診斷，但臨床檢查及肌肉活檢中抗萎縮蛋白信息同樣支持診斷DMD的患兒也納入本研究[7]。明確診斷但未完成DEXA骨密度檢查和不能配合完成相關(guān)人體學(xué)測(cè)量的患兒將被排出。

1.2 人體學(xué)相關(guān)收集數(shù)據(jù) 入選患兒以骨密度檢查日期作為記錄日，收集內(nèi)容包括基礎(chǔ)病史在內(nèi)的診斷年齡、記錄日的體格檢查及藥物使用情況等。身體測(cè)量包括身高、體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。其中電子秤測(cè)量患兒重量(kg)精確到0.1 kg。不能獨(dú)立站立患兒記錄其臥位身高，精確到0.1 cm。計(jì)算BMI精確到0.1 kg/m2。上述體格檢查結(jié)果通過(guò)營(yíng)康膳食軟件，按WHO生長(zhǎng)曲線表[9]獲得患兒年齡別身高的百分位Z評(píng)分、年齡別BMI的Z評(píng)分。

1.3 骨代謝相關(guān)檢查 使用雙能X線吸收測(cè)定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DEXA)檢測(cè)全身骨密度(Lunar-DPX-NT,GE Medical Systems)。運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法分析患者血清25-(OH)維生素D水平。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 99例患兒均為男性；年齡2.8～12.8歲，平均年齡(7.2±2.1)歲；診斷年齡為0.1～11.0歲，平均(5.2±2.5)歲；激素治療52例，平均激素使用時(shí)間為12.0(IQR 3.9，16.7)個(gè)月，未用激素47例。91例(91.9%)患兒可獨(dú)走或扶走，8例(8.1%)喪失行走能力。DMD患兒人體測(cè)量情況見(jiàn)表1。

表1 DMD患兒人體測(cè)量情況

表1可見(jiàn)，未用激素患兒年齡、診斷年齡小于激素治療的患兒，體質(zhì)量和身高低于激素治療患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。按WHO生長(zhǎng)曲線[9]，兩組患兒的年齡別身高Z值和年齡別BMI的Z值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 骨代謝情況 本研究使用雙能X線吸收法檢查全身骨密度所得Z值評(píng)分診斷骨質(zhì)疏松癥，Z值<-2.5標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松癥，Z值為-1.0～-2.5標(biāo)準(zhǔn)差為低骨量，Z>-1.0標(biāo)準(zhǔn)差為骨密度正常[10]。無(wú)論是否使用激素，DMD患兒骨密度值均較正常兒童低?；純汗谴x情況結(jié)果顯示激素治療患兒發(fā)生骨質(zhì)疏松比例高于未用激素者。其中37例患兒進(jìn)一步檢測(cè)了血清25-(OH)-D值，兩組患兒血清25-(OH)-D值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。激素治療組患兒的激素使用時(shí)長(zhǎng)和骨密度的相關(guān)性分析見(jiàn)圖1。激素治療組患兒的激素使用時(shí)長(zhǎng)和骨密度之間無(wú)明顯的相關(guān)關(guān)系(r=0.184，P=0.191)。

表2 DMD患兒的骨密度及血清25-(OH)-D情況

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)治療的進(jìn)展和多學(xué)科合作的開(kāi)展，DMD患者壽命可延長(zhǎng)至30多歲。營(yíng)養(yǎng)支持是DMD多學(xué)科治療中的重要環(huán)節(jié)，幫助DMD患者提高生存質(zhì)量的個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)優(yōu)化管理尤為重要。目前認(rèn)為，長(zhǎng)期每日服用糖皮質(zhì)激素能明顯延緩患者病情進(jìn)展[3]。激素使用對(duì)骨健康可能造成一定的副作用，是造成患兒骨質(zhì)疏松、身材矮小甚至骨折的原因之一[11]，這也對(duì)相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提出了新要求。

圖1 激素治療組患兒的激素使用時(shí)間與骨密度Z值的相關(guān)性分析

本研究的人體學(xué)測(cè)量結(jié)果顯示，激素治療患兒的年齡別身高Z評(píng)分更差，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)論是否使用激素，兩組患兒的身高均較同齡健康兒童明顯落后。DMD身高較矮可能是由于患者肌力、運(yùn)動(dòng)功能衰退、關(guān)節(jié)攣縮和脊柱側(cè)彎等多方面共同作用所造成的，且在使用激素之前已經(jīng)開(kāi)始落后，同時(shí)使用激素會(huì)加重身高落后這一情況。2018年美國(guó)DMD診斷及管理指南[2]也顯示線性生長(zhǎng)受損在DMD患者中常見(jiàn)，糖皮質(zhì)激素治療會(huì)使其進(jìn)一步惡化。重組人生長(zhǎng)激素在DMD人群中的安全性和有效性研究仍較缺乏。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，重組人生長(zhǎng)激素短期內(nèi)對(duì)身高生長(zhǎng)速度有好處；但對(duì)一些DMD患兒有副作用，如顱內(nèi)高壓、葡萄糖耐受不良和脊柱側(cè)彎的進(jìn)展加快等[12]。此外，有研究顯示DMD患者身高過(guò)高反而可能對(duì)其肌肉功能有害[13-14]。因此目前不建議DMD患者常規(guī)使用重組人生長(zhǎng)激素治療。

在體質(zhì)量方面，本研究顯示激素治療組比未用激素組患兒體質(zhì)量較大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到年齡及身高的差異，我們進(jìn)一步比較了BMI，結(jié)果顯示激素治療組與未用激素組無(wú)明顯差異，同時(shí)和正常兒童的BMI接近。由于DMD患兒體成分的改變，基于正常兒童人群建立的BMI等標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線可能不能很好地評(píng)估DMD患兒的生長(zhǎng)及營(yíng)養(yǎng)情況[2]。Saure等[15]研究顯示BMI的Z評(píng)分低估了患者脂肪組織的量，且糖皮質(zhì)激素的種類(lèi)與身體組成或代謝紊亂沒(méi)有相關(guān)性，行走與否對(duì)患者的基礎(chǔ)代謝無(wú)顯著差異。除了BMI外，脂肪質(zhì)量的百分比是一個(gè)更好評(píng)估DMD患兒測(cè)量方法，目前可以使用各種工具來(lái)測(cè)量身體成分，如雙能X射線法和MRI，這類(lèi)檢測(cè)方法結(jié)果準(zhǔn)確，但并不適合日常實(shí)踐[5]。生物電阻抗法是一種非侵入性、廉價(jià)的技術(shù)，可以作為DMD患者的一種床邊身體成分監(jiān)測(cè)方法[16]。因此即便BMI在評(píng)估DMD患者生長(zhǎng)及營(yíng)養(yǎng)情況時(shí)存在一定缺陷，目前大部分的臨床中心仍通過(guò)簡(jiǎn)單易得的BMI來(lái)判斷患者營(yíng)養(yǎng)狀況確定營(yíng)養(yǎng)方案，目前研究顯示BMI的Z評(píng)分在兩次來(lái)訪之間增加了>0.5，或BMI為>第85百分位，則采用更嚴(yán)格的體質(zhì)量管理策略[2,5]。

DMD患者的骨代謝研究顯示，長(zhǎng)期使用激素治療和年齡的增長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致DMD患兒骨質(zhì)疏松與脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)骨折造成的臥床會(huì)加速疾病的發(fā)展，從而影響患兒的生活質(zhì)量[17]。在長(zhǎng)期使用口服激素治療的原發(fā)性腎病綜合征的兒童中，同樣能夠觀察到同樣結(jié)果，相比不使用激素的患兒，口服激素組患兒激素使用1年后骨密度明顯下降[18]。糖皮質(zhì)激素治療初始3個(gè)月內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)迅速升高，6個(gè)月達(dá)到高峰；治療6個(gè)月以上，骨折風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)下降[19]。因此本研究將激素使用初期的患兒一并納入激素治療組。結(jié)果顯示激素治療組和未用激素組患兒在骨密度的Z評(píng)分的分布情況上未見(jiàn)明顯差異，但是激素治療組患兒的骨質(zhì)疏松(即骨密度Z≤-2)的比例是未用激素組患兒的兩倍。我們認(rèn)為骨密度的Z評(píng)分的分布情況上未見(jiàn)明顯差異的原因可能存在兩方面的原因，一方面是由于本研究中激素治療組的患兒會(huì)常規(guī)給與維生素D3600 IU/d和元素鈣500 mg/d的膳食補(bǔ)充。由此我們認(rèn)為對(duì)于DMD患者進(jìn)行飲食指導(dǎo)外常規(guī)補(bǔ)充維生素D3及鈣劑能一定程度改善患兒的骨密度值。另一方面的原因是部分患兒在使用激素前就可能存在骨代謝方面的問(wèn)題。近年的相關(guān)研究也顯示，DMD兒童在開(kāi)始糖皮質(zhì)激素治療之前就可能存在較低的血清25-羥基維生素D水平和較差的骨骼健康情況[20]。

在血清25-羥基維生素D水平方面，激素治療組略高于未用激素的患兒，但均低于30 μg/L，處于維生素D不足水平[2,21]。有研究顯示，無(wú)論是否使用糖皮質(zhì)激素治療，DMD患者均會(huì)出現(xiàn)骨周轉(zhuǎn)率增加，血清25-羥基維生素D水平降低[22]。而本研究中使用激素的患兒的血清25-羥基維生素D水平高于未用激素患兒，考慮可能是激素治療組患兒常規(guī)補(bǔ)充維生素D3600 IU/d，而未用激素的患兒未給予常規(guī)性補(bǔ)充所致。因此我們認(rèn)為無(wú)論是否使用激素，充足的鈣及維生素D3攝入能夠一定程度地改善DMD患者的骨密度值和血清25-羥基維生素D水平。同時(shí)對(duì)于激素治療者，本中心常規(guī)給與的維生素D3400 IU/d和元素鈣400 mg/d的膳食補(bǔ)充劑結(jié)合飲食可能仍舊不足，《2017年美國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)的糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治指南》[23]中指出對(duì)于正在行糖皮質(zhì)激素治療的4～17歲兒童和青少年，建議攝入鈣劑1 000 mg/d、維生素D 600 IU/d。9～18歲的DMD患兒鈣的推薦攝入量可達(dá)1 300 mg/d[20]。

本研究進(jìn)一步分析了激素治療組患兒的激素使用時(shí)間與骨密度之間的關(guān)系，結(jié)果顯示兩者之間沒(méi)有明確的正相關(guān)型。Bianchi等[24]的研究也得出了類(lèi)似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)椎骨的骨密度與累積激素使用量間呈負(fù)相關(guān)。雙能X線吸收法測(cè)量評(píng)估是一種新興的針對(duì)骨代謝障礙高危人群骨骼健康狀況評(píng)估方法，一項(xiàng)兒童驗(yàn)證研究表，該技術(shù)用于中重度脊椎骨折評(píng)估與脊柱X線攝片相比敏感度更高，特異度相似，所接受的射線暴露只有一半[25]。DMD指南也指出目前兒童骨骼健康監(jiān)測(cè)和診斷不再僅關(guān)注骨密度，骨密度僅作為一種輔助手段，它的價(jià)值在于識(shí)別早期骨質(zhì)疏松的跡象[26]。高危兒童骨質(zhì)疏松癥的診斷現(xiàn)在依賴(lài)于表現(xiàn)為椎體骨折的明顯骨質(zhì)疏松，而骨密度的Z評(píng)分高于-2標(biāo)準(zhǔn)差并不排除骨質(zhì)疏松癥的診斷[27]。雖然骨密度的Z評(píng)分不再是骨質(zhì)疏松的首選，但仍然有助于確定單個(gè)個(gè)體的整體骨骼健康軌跡，從而指導(dǎo)和決定各階段隨訪脊柱側(cè)位片的頻率[26]。

本研究記錄激素治療組患兒的激素使用時(shí)間較短，多數(shù)在24個(gè)月以?xún)?nèi)。本研究尚缺乏DMD患兒長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素骨代謝隨訪資料，同時(shí)未能追蹤記錄患兒骨折等更重要的骨健康指標(biāo)。在之后的研究中，我們將進(jìn)行更為詳盡的膳食調(diào)查，進(jìn)行患者的體成分測(cè)量，建立完善的患兒營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、跟蹤和隨訪機(jī)制，進(jìn)一步研究適合DMD患者的營(yíng)養(yǎng)攝入及微量元素礦物質(zhì)的補(bǔ)充，為DMD患者制定更為完善的營(yíng)養(yǎng)支持計(jì)劃。